Imagine la emoción del descubrimiento cuando más de 10 años de investigación sobre el origen de una enfermedad genética común, la fibrosis quística (FQ), se traduce en un grupo de europeos distintos pero misteriosos que vivieron hace unos 5.000 años.
La FQ es la enfermedad hereditaria más común y potencialmente letal entre los caucásicos: aproximadamente uno de cada 40 es portador de la llamada mutación F508del. Por lo general, solo las mutaciones beneficiosas, que proporcionan una ventaja de supervivencia, se extienden ampliamente a través de una población.
La FQ dificulta la liberación de enzimas digestivas del páncreas, lo que desencadena la desnutrición, provoca una enfermedad pulmonar que finalmente es mortal y produce altos niveles de sal en el sudor que pueden poner en peligro la vida.
Dependiendo de la mutación que lleve un paciente, puede experimentar algunos o todos los síntomas de fibrosis quística. (Personal de Blausen.com (2014), CC BY-SA) En los últimos años, los científicos han revelado muchos aspectos de esta enfermedad pulmonar mortal que han llevado a un diagnóstico temprano de rutina en bebés seleccionados, mejores tratamientos y vidas más largas. Por otro lado, la comunidad científica no ha podido determinar cuándo, dónde y por qué la mutación se volvió tan común. Colaborando con un equipo extraordinario de científicos europeos como David Barton en Irlanda y Milan Macek en la República Checa, en particular un grupo de genetistas brillantes en Brest, Francia, liderados por Emmanuelle Génin y Claude Férec, creemos que ahora sabemos dónde y cuándo surgió la mutación original y en la que antigua tribu de personas.
Compartimos estos hallazgos en un artículo en el European Journal of Human Genetics que representa la culminación de 20 años de trabajo en nueve países.
¿Qué es la fibrosis quística?
Mi búsqueda para determinar cómo surgió la FQ y por qué es tan común comenzó poco después de que los científicos descubrieran el gen CFTR que causaba la enfermedad en 1989. La mutación más común de ese gen que causa la enfermedad se llamaba F508del. Dos copias de la mutación, una heredada de la madre y la otra del padre, causaron la enfermedad letal. Pero, heredar solo una copia no causó síntomas y convirtió a la persona en un "portador".
Trabajé en la Universidad de Wisconsin desde 1977 como médico-científico centrado en el diagnóstico precoz de la FQ a través de la evaluación del recién nacido. Antes del descubrimiento de genes, identificamos bebés con alto riesgo de FQ mediante un análisis de sangre que midió los niveles de proteína llamada tripsinógeno inmunorreactivo (IRT). Los altos niveles de IRT sugirieron que el bebé tenía FQ. Cuando me enteré del descubrimiento de genes, estaba convencido de que sería un cambio de juego tanto para el desarrollo de pruebas de detección como para la investigación epidemiológica.
Eso es porque con el gen podríamos ofrecer a los padres una prueba más informativa. Podríamos decirles no solo si su hijo tenía FQ, sino también si llevaban dos copias de una mutación CFTR, que causó la enfermedad, o solo una copia que los convirtió en portadores.
Los padres que portan una buena copia del gen CF (R) y una copia mala del gen CF mutado (r) se denominan portadores. Cuando ambos padres transmiten una mala copia del gen de la FQ a su descendencia, el niño sufrirá fibrosis quística. Los niños que heredan solo una copia mala serán portadores como sus padres y pueden transmitir el gen a sus hijos. (Cburnett, CC BY-SA) Uno podría preguntarse cuál es la conexión entre estudiar la detección de recién nacidos con FQ y aprender sobre el origen de la enfermedad. La respuesta radica en cómo nuestro equipo de investigación en Wisconsin transformó una prueba de detección bioquímica utilizando el marcador IRT en un método de dos niveles llamado IRT / ADN.
Debido a que alrededor del 90 por ciento de los pacientes con FQ en los EE. UU. Y Europa tienen al menos una mutación F508del, comenzamos a analizar la presencia de sangre recién nacida cada vez que el nivel de IRT era alto. Pero cuando se realiza este examen de IRT / ADN de dos pasos, no solo se diagnostica a los pacientes con la enfermedad, sino que también se identifican diez veces más bebés que son portadores genéticos de la enfermedad.
Como la preconcepción, la detección prenatal y neonatal de FQ han proliferado durante las últimas dos décadas, los miles de individuos que descubrieron que eran portadores de F508del y sus padres preocupados a menudo plantearon preguntas sobre el origen y la importancia de portar esta mutación ellos mismos o en su niños. ¿Sufrirían con una copia? ¿Hubo algún beneficio para la salud? Ha sido frustrante para un pediatra especializado en FQ no tener respuesta para ellos.
El desafío de encontrar el origen de la mutación CF
Quería concentrarme cuando esta mutación genética comienza a aparecer por primera vez. Identificar este período nos permitiría comprender cómo podría haber evolucionado para proporcionar un beneficio, al menos inicialmente, a las personas en Europa que lo tuvieron. Para ampliar mi investigación, decidí tomar un año sabático y entrenarme en epidemiología mientras tomaba cursos en 1993 en la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres.
El momento fue perfecto porque el campo de la investigación de ADN antigua estaba empezando a florecer. Nuevas técnicas innovadoras como la reacción en cadena de la polimerasa permitieron estudiar el ADN de momias y otros especímenes arqueológicos humanos de entierros prehistóricos. Por ejemplo, los primeros estudios se realizaron sobre el ADN del hombre de hielo tirolés de 5.000 años, que más tarde se conoció como Ötzi.
Un entierro prehistórico típico en posición fetal agachada. (Philip Farrell, CC BY-SA) Decidí que podríamos descubrir el origen de la FQ analizando el ADN en los dientes de personas de la Edad del Hierro enterradas entre 700-100 a. C. en cementerios de toda Europa.
Usando esta estrategia, me uní a arqueólogos y antropólogos como Maria Teschler-Nicola en el Museo de Historia Natural de Viena, quienes proporcionaron acceso a 32 esqueletos enterrados alrededor del año 350 a. C. cerca de Viena. Los genetistas en Francia recolectaron ADN de los antiguos molares y analizaron el ADN. Para nuestra sorpresa, descubrimos la presencia de la mutación F508del en el ADN de tres de 32 esqueletos.
Este descubrimiento de F508del en entierros de la Edad del Hierro en Europa Central con fecha de radiocarbono a 350 a. C. nos sugirió que la mutación CF original podría haber surgido antes. Pero la obtención de especímenes neolíticos y de la Edad de Bronce para tales estudios directos resultó difícil porque hay menos entierros disponibles, los esqueletos no están tan bien conservados y cada cementerio simplemente representa una tribu o aldea. Entonces, en lugar de depender del ADN antiguo, cambiamos nuestra estrategia para examinar los genes de los humanos modernos para descubrir cuándo surgió esta mutación.
¿Por qué se propagaría una mutación dañina?
Para encontrar el origen de la FQ en pacientes modernos, sabíamos que necesitábamos aprender más sobre la mutación característica, F508del, en personas portadoras o con la enfermedad.
Esta pequeña mutación causa la pérdida de un aminoácido de la cadena de 1, 480 aminoácidos y cambia la forma de una proteína en la superficie de la célula que mueve el cloruro dentro y fuera de la célula. Cuando esta proteína está mutada, las personas que llevan dos copias de ella, una de la madre y otra del padre, están plagadas de mucosidad espesa y pegajosa en los pulmones, el páncreas y otros órganos. El moco en sus pulmones permite que las bacterias prosperen, destruyendo el tejido y eventualmente haciendo que los pulmones fallen. En el páncreas, las secreciones espesas evitan que la glándula entregue las enzimas que el cuerpo necesita para digerir los alimentos.
Entonces, ¿por qué una mutación tan dañina se seguiría transmitiendo de generación en generación?
El Museo de Historia Natural de Viena, Austria, alberga una gran colección de esqueletos de la Edad del Hierro y la Edad del Bronce, comisariada por la Dra. Maria Teschler-Nicola. Estas colecciones fueron la fuente de dientes y huesos para la investigación de ADN antiguo y estudios sobre 'El origen antiguo de la fibrosis quística'. (Philip Farrell, CC BY-ND) Una mutación tan dañina como F508del nunca habría sobrevivido entre personas con dos copias del gen CFTR mutado porque probablemente murieron poco después del nacimiento. Por otro lado, aquellos con una mutación pueden tener una ventaja de supervivencia, como se predice en la teoría de "supervivencia del más apto" de Darwin.
Quizás el mejor ejemplo de una mutación que favorezca la supervivencia en condiciones ambientales estresantes se pueda encontrar en África, donde la malaria mortal ha sido endémica durante siglos. El parásito que causa la malaria infecta los glóbulos rojos en los que el componente principal es la proteína hemoglobina transportadora de oxígeno. Las personas que portan el gen de hemoglobina normal son vulnerables a esta enfermedad transmitida por mosquitos. Pero aquellos que son portadores del gen mutado de “hemoglobina S”, con solo una copia, están protegidos contra la malaria severa. Sin embargo, dos copias del gen de la hemoglobina S causan la enfermedad de células falciformes, que puede ser fatal.
Aquí hay una clara ventaja de llevar un gen mutante; de hecho, aproximadamente uno de cada 10 africanos lleva una sola copia. Por lo tanto, durante muchos siglos un factor ambiental ha favorecido la supervivencia de las personas que portan una sola copia de la mutación de hemoglobina falciforme.
Las personas que portan dos copias del gen de células falciformes sufren de anemia falciforme, en la cual las células sanguíneas se vuelven rígidas en forma de hoz y se atascan en los vasos sanguíneos, causando dolor. Los glóbulos rojos normales son discos flexibles que se deslizan fácilmente a través de los vasos. (Designua / Shutterstock.com) Del mismo modo, nos preguntamos si había un beneficio para la salud al llevar una sola copia de esta mutación específica de la FQ durante la exposición a condiciones ambientales estresantes. Quizás, razonamos, es por eso que la mutación F508del era común entre los europeos caucásicos y las poblaciones derivadas de Europa.
Pistas del ADN moderno
Para descubrir la ventaja de transmitir un solo gen F508del mutado de generación en generación, primero tuvimos que determinar cuándo y dónde surgió la mutación para poder descubrir el beneficio que esta mutación confería.
Obtuvimos muestras de ADN de 190 pacientes con FQ que portaban F508del y sus padres que residían en poblaciones europeas geográficamente distintas desde Irlanda a Grecia más una población derivada de Alemania en los EE. UU. Luego identificamos una colección de marcadores genéticos, esencialmente secuencias de ADN, dentro del gen de la FQ y ubicaciones flanqueantes en el cromosoma. Al identificar cuándo surgieron estas mutaciones en las poblaciones que estudiamos, pudimos estimar la edad del ancestro común más reciente.
Luego, mediante análisis rigurosos por computadora, estimamos la edad de la mutación de la FQ en cada población que reside en los distintos países.
Dos copias del gen de células falciformes causan la enfermedad. Pero llevar una copia reduce el riesgo de malaria. El gen está muy extendido entre las personas que viven en regiones del mundo (rojo) donde la malaria es endémica. (ellepigrafica) Luego determinamos que la edad del ancestro común más antiguo es entre 4.600 y 4.725 años y surgió en el suroeste de Europa, probablemente en asentamientos a lo largo del Océano Atlántico y tal vez en la región de Francia o Portugal. Creemos que la mutación se extendió rápidamente desde allí a Gran Bretaña e Irlanda, y luego a las poblaciones del centro y sudeste de Europa, como Grecia, donde el F508del se introdujo hace solo 1, 000 años.
¿Quién propagó la mutación CF en toda Europa?
Por lo tanto, nuestros datos recientemente publicados sugieren que la mutación F508del surgió a principios de la Edad del Bronce y se extendió del oeste al sureste de Europa durante las migraciones antiguas.
Además, teniendo en cuenta el registro arqueológico, nuestros resultados nos permiten introducir un concepto novedoso al sugerir que una población conocida como la gente de Bell Beaker era la población migratoria probable responsable de la difusión temprana de F508del en la Europa prehistórica. Aparecieron en la transición del período neolítico tardío, alrededor del año 4000 a. C., a la Edad de Bronce temprana durante el tercer milenio antes de Cristo en algún lugar de Europa occidental. Se distinguieron por sus vasos de cerámica, pioneros en la metalurgia del cobre y el bronce al norte de los Alpes y su gran movilidad. Todos los estudios, de hecho, muestran que estaban en una gran migración, viajando por toda Europa occidental.
Distribución de los sitios de Bell Beaker en toda Europa. (DieKraft a través de Wikimedia Commons) Durante aproximadamente 1, 000 años, una red de pequeñas familias y / o tribus de élite extendió su cultura de oeste a este en regiones que corresponden estrechamente a la actual Unión Europea, donde se encuentra la mayor incidencia de FQ. Sus migraciones están vinculadas al advenimiento de la metalurgia de Europa occidental y central, ya que fabricaban y comerciaban productos metálicos, especialmente armas, mientras viajaban a largas distancias. También se especula que sus viajes fueron motivados por el establecimiento de redes de matrimonio. Lo más relevante para nuestro estudio es la evidencia de que migraron en una dirección y durante un período de tiempo que encaja bien con nuestros resultados. Datos genómicos recientes sugieren que tanto la migración como la transmisión cultural jugaron un papel importante en la difusión del "Complejo Beaker" y condujeron a una "profunda transformación demográfica" de Gran Bretaña y otros lugares después del 2400 a. C.
Determinar cuándo se introdujo por primera vez el F508del en Europa y descubrir dónde surgió debería proporcionar nuevas ideas sobre la alta prevalencia de portadores, y si la mutación confiere una ventaja evolutiva. Por ejemplo, los europeos de la Edad del Bronce, aunque migraron extensamente, aparentemente se libraron de la exposición a enfermedades o epidemias infecciosas endémicas; por lo tanto, la protección contra una enfermedad infecciosa, como en la mutación de células falciformes, a través de esta mutación genética parece poco probable.
A medida que se obtenga más información sobre las personas de la Edad del Bronce y sus prácticas durante las migraciones a través de la investigación arqueológica y genómica, surgirán más pistas sobre los factores ambientales que favorecieron a las personas que tenían esta variante genética. Luego, podemos responder preguntas de pacientes y padres sobre por qué tienen una mutación CFTR en su familia y qué ventaja les otorga.
Ejemplos de herramientas y cerámicas creadas por la gente de Bell Beaker. (Benutzer: Thomas Ihle a través de Wikipedia en alemán, CC BY-SA) Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation.
Philip Farrell, profesor de pediatría y ciencias de la salud de la población, Universidad de Wisconsin-Madison
