El dengue, un virus transmitido por mosquitos, infecta a unos 50 millones de personas cada año y mata a 22, 000. Los brotes en India y Taiwán este año han provocado miles de infecciones y unas pocas docenas de muertes. No hay tratamiento para el dengue ni vacuna que sea completamente efectiva.
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Dos equipos de científicos, uno en la Universidad de Queensland en Australia y el otro en la Universidad de California, Berkeley, creen haber encontrado el secreto de la virulencia del dengue: una sola proteína, llamada proteína no estructural 1, o NS1, que actúa como los venenos liberados por infecciones bacterianas. Los estudios están en la edición de esta semana de Science Translational Medicine .
Los síntomas del dengue incluyen fiebre, erupción cutánea, dolor muscular y daño a los vasos sanguíneos, lo que hace que pierdan plasma. En casos severos, la pérdida de líquido puede ser mortal, y la enfermedad en su forma más grave puede convertirse en fiebre hemorrágica del dengue, que causa náuseas, vómitos y sangrado o hematomas debajo de la piel.
La mayoría de las personas simplemente se recuperan, y luego tienen inmunidad a una de las cuatro cepas del virus. Pero no estaba claro cómo la forma hemorrágica de la enfermedad estaba causando el daño que mató a los pacientes. "Principalmente, el problema es que se filtran los capilares y el sistema circulatorio", dice Eva Harris, profesora de enfermedades infecciosas y virología que dirigió el equipo de Berkeley de la Universidad de California. "Si los líquidos no se reponen, entra en shock descompensado".
Paul Young, profesor jefe de la Facultad de Química y Biociencias de la Universidad de Queensland, y su equipo encontraron el mecanismo por el cual opera NS1, mientras que Harris pudo aislar la proteína y usarla para vacunar ratones.
El dengue no siempre fue un problema; Hace un siglo se limitaba a muy pocos lugares en los trópicos. La Segunda Guerra Mundial cambió eso, porque el mosquito que lo transporta, Aedes aegypti, fue llevado por todo el mundo en buques de carga. Donde antes el dengue necesitaba ciertos animales para propagarse, ahora depende de los humanos. Young señaló que los humanos son efectivamente un vector para el dengue en los mosquitos. A Aedes aegypti le gusta reproducirse en pequeños cuerpos de agua quieta: piscinas para niños, tapas de botes de basura e incluso el piso de un baño. Las hembras también muerden mucho.
Los científicos ya plantearon la hipótesis de que los casos graves fueron causados por una respuesta inmune demasiado activa. El dengue, como todos los virus, se reproduce al hacerse cargo de la maquinaria de las células huésped. En el caso del dengue, son las células, llamadas células dendríticas, las que alertan al cuerpo de una infección. La infección estimula a las células a producir citocinas, pequeñas proteínas que forman parte de la respuesta inflamatoria. Esto no suele ser mortal.
Sin embargo, una segunda infección, con otra cepa de dengue, desorientará el sistema inmunitario. Los anticuerpos de la primera infección se unen a la nueva cepa de dengue, porque se parece a la primera. Pero la nueva cepa es ligeramente diferente, por lo que los anticuerpos no pueden neutralizar el virus por completo. En cambio, permiten que el virus se adhiera a las células T que generalmente lo matarían, y que propaga el virus aún más, aumentando la carga viral en el paciente.
Esta animación explica cómo se transmiten enfermedades, como el dengue. Crédito: C. Schaffer / AAAS.El resultado es más producción de citoquinas. Una de las funciones de las citocinas es hacer que las paredes de los vasos sanguíneos sean más permeables, y la sobreproducción las hace permeables. Es por eso que las segundas infecciones a menudo conducen a formas graves de la enfermedad y sangrado. Aparecen pequeñas manchas de sangre en la piel del paciente y se acumulan grandes bolsas de sangre debajo de la piel.
El misterio era qué proteína en particular estaba involucrada y cómo actuaba. Ahí es donde entró el equipo de Young. A principios de la década de 2000, el equipo había desarrollado una forma de detectar el dengue midiendo las concentraciones de la proteína NS1 en el torrente sanguíneo.
"Lo que encontramos en un estudio en Tailandia fue que, si los pacientes tenían altos niveles de NS1, tenían más probabilidades de desarrollar una enfermedad grave. Pensamos que era solo un marcador de infección viral", dice Young. "Pero luego preguntamos si estaba teniendo un efecto directo en sí mismo".
Decidieron mirar más de cerca a NS1. Fue entonces cuando descubrieron que se une a otra molécula, llamada receptor 4 tipo toll (TLR4). Eso le permite unirse a las células en las paredes de los vasos sanguíneos, llamadas células endoteliales. NS1 también estimuló a las células inmunes a liberar citocinas, la respuesta inflamatoria sobreactiva. NS1 estaba actuando muy parecido a una toxina bacteriana.
Young dice que los hallazgos de NS1 significan que para tratar el dengue, podría ser posible usar medicamentos existentes. Algunas versiones de las que tratan la sepsis, por ejemplo, podrían funcionar.
NS1 activa directamente macrófagos de ratón y células inmunes humanas a través del receptor inmune innato TLR4. El NS1 secretado indujo un aumento dependiente de la dosis en las citocinas proinflamatorias, lo que altera la integridad de la monocapa de células endoteliales y conduce a una fuga vascular. El bloqueo de TLR4, ya sea por un antagonista o un anticuerpo contra NS1, mantuvo la integridad endotelial e inhibió la fuga vascular. (H. McDonald / Science Translational Medicine) La siguiente pregunta era si se podía detenerlo. El equipo de Harris analizó el papel de NS1 en la infección por dengue más directamente. Experimentaron con ratones, los infectaron con dengue y luego con la proteína sola. Utilizaron NS1 de las cuatro cepas de dengue.
Los investigadores encontraron que en ambos casos los ratones desarrollaron anticuerpos. También descubrieron que NS1 por sí solo puede hacer que los vasos sanguíneos pierdan líquido. "Pensamos que tal vez la proteína tenía un papel en la fuga vascular", dice Harris.
Los ratones que recibieron una pequeña cantidad de NS1, que mostraron una respuesta inmune, parecían estar protegidos del virus. La razón, dice Harris, es que los anticuerpos se unen a la proteína misma, en lugar de una cepa viral específica, y el NS1 producido por las cuatro cepas de dengue es el mismo.
La protección contra el virus no era del 100 por ciento en las diferentes cepas de dengue (llamadas DENV1, DENV2, DENV3 y DENV4). En su estudio, el equipo de Harris descubrió que cuando se inoculó con el NS1 de DENV2, la protección era 100 por ciento de esa cepa. Era el 75 por ciento de DENV1 y el 60 por ciento de DENV3 y DENV4.
Luego probaron la proteína y el virus en células endoteliales pulmonares humanas en cultivo. Vieron que NS1 no era capaz de dañar las células cuando la proteína TLR4 estaba bloqueada, más evidencia de que el NS1 que causa la fuga vascular en humanos.
Harris señala que su trabajo, junto con los hallazgos del equipo de Young de que TLR4 vincula el dengue con otras células, ofrece información importante. "Si podemos apuntar a TLR4, tenemos una nueva forma de hacer una terapia", dice, además de una vacuna.
Aún queda mucho trabajo por hacer, dice ella. Si bien saben que NS1 es el culpable, aún no está claro qué pieza específica de NS1 es la que genera los anticuerpos correctos y daña las células. Ella señala que el Virus del Nilo Occidental también tiene NS1 y se comporta de manera diferente. "NS1 tiene un montón de roles que no se comprenden bien", dice ella.
Dicho esto, el nuevo trabajo podría agregar otra arma para que los funcionarios de salud pública controlen la enfermedad; Los métodos habituales se centran en controlar el mosquito.
Los grupos de Young y Harris no son los únicos que trabajan en el dengue. Sanofi Pasteur, una compañía que desarrolla, fabrica y suministra vacunas, tiene una nueva vacuna que está registrada en varios países; la aprobación para el uso podría llegar en los próximos meses, dice Susan Watkins, directora senior de comunicaciones. La vacuna Sanofi usa un virus atenuado (en realidad es un virus de la fiebre amarilla con una "capa" de dengue).
Según un estudio del New England Journal of Medicine, el candidato a la vacuna Sanofi protegió en promedio al 66 por ciento de los voluntarios de 9 años en adelante contra las cuatro cepas de dengue, y de esos, el 93 por ciento estaba protegido de la forma grave de la enfermedad. Sin embargo, la vacuna Sanofi no ofrece el mismo nivel de protección contra las cuatro cepas: contra un tipo solo fue 42 por ciento efectivo, mientras que fue 77 por ciento efectivo contra otro.
Otra ventaja de usar NS1 como base para una vacuna es que no implica el uso del virus en absoluto. "La FDA estaría más feliz si pudiéramos eliminar partes de la proteína que causan enfermedades y dejar aquellas que brindan protección", dice Harris.
