Los humanos han estado usando lo que saben sobre el mundo biológico para hacer cosas durante siglos, desde cerveza hasta antibióticos. Pero, ¿qué pasaría si pudieras manipular ese mundo a un nivel genético muy básico para hacer algo que necesitabas? Programar una célula para producir una droga, generar energía o atacar a un patógeno en el cuerpo parece algo de ciencia ficción, pero eso es lo que promete el campo emergente de la biología sintética.
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En un nivel muy básico, la biología sintética es como construir una estructura compleja fuera de Legos. Del mismo modo que el ingeniero de Lego debe descubrir cómo encajan todos los pequeños bloques, los científicos tienen que determinar exactamente qué elementos genéticos necesitan y cómo esos elementos se unen para construir estas estructuras biológicas, ya sea un gen, una vía que involucra algunos genes., o incluso un cromosoma completo, una estructura que contiene cientos de genes.
Durante los últimos siete años, un equipo internacional de investigadores ha estado descubriendo cómo construir un cromosoma de levadura desde cero. Ahora, han construido con éxito uno y lo han integrado en una célula de levadura viva. Su trabajo, publicado hoy en Science, marca un avance significativo en el campo de la biología sintética, y un paso cauteloso hacia la capacidad de crear genomas de diseño para plantas y animales.
"Es el cromosoma más ampliamente alterado jamás construido. Pero el hito que realmente cuenta es integrarlo en una célula de levadura viva", dijo en un comunicado Jef Boeke, genetista del Centro Médico Langone de NYU y coautor del estudio.
¿Por qué levadura? Por un lado, los humanos tienen una larga relación con los hongos. La levadura de cerveza ( Saccharomyces cerevisiae ) se ha utilizado para hacer cerveza y hornear pan desde la antigüedad. Hoy, el campo de la biotecnología industrial moderna está comenzando a usar levadura para fabricar vacunas, medicamentos y biocombustibles. En el laboratorio de biología moderna, la levadura también es un organismo modelo porque sus células funcionan de manera similar a las células humanas. Tanto los humanos como la levadura son eucariotas, lo que significa que sus células contienen un núcleo central llamado núcleo que almacena el ADN en los cromosomas fuertemente heridos. Como resultado, sabemos mucho sobre biología y genética de la levadura.
El genetista Jef Boeke examina una placa de colonias de levadura que contiene una versión sintética de un cromosoma específico (Foto: NYU Langone) Sin embargo, para los organismos sin núcleo celular, la biología sintética ya ha producido genomas completos. Los científicos han diseñado y reproducido virus durante aproximadamente una década. En 2008, los investigadores del Instituto J. Craig Venter en Maryland construyeron un genoma bacteriano completo y produjeron el primer organismo vivo con un genoma sintético (una bacteria unicelular). Pero tal genoma microbiano solo contiene un cromosoma, mientras que los humanos tienen 23 pares y levadura de cerveza tiene 16. Tener tantos genes en juego puede significar mucha más variabilidad, de modo que ajustar un gen podría tener implicaciones de gran alcance en todo el genoma.
Uno de los cromosomas de la levadura, por ejemplo, contiene un gen para el tipo de apareamiento de levadura (algo así como el género) que en sí mismo gobierna varios otros genes en todo el genoma. Eso lo convirtió en un punto de partida atractivo para Boeke y sus colegas. En una computadora, diseñaron cómo querían que se viera su versión sintética de este cromosoma. Luego, en la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, el equipo de Boeke necesitaba ADN, por lo que comenzó a solicitar la ayuda de estudiantes universitarios a través de un curso "Build-A-Genome" en 2007. Los estudiantes unieron nucleótidos, los compuestos que forman cadenas de ADN, para acortar fragmentos de secuencia genética o "bloques de construcción".
Para pegar esos bloques de construcción en "minichunks" más grandes, los investigadores usaron diferentes tratamientos enzimáticos e incluso usaron la propia maquinaria de ensamblaje genético de la levadura. Finalmente, aprovecharon la tendencia de la levadura a recombinar trozos de ADN en su propio genoma para ensamblar, trozo a trozo. Finalmente, la levadura reemplazó el cromosoma original seleccionado con la versión sintética. Boeke compara todo el proceso con la construcción de un libro: comienzas haciendo palabras, luego párrafos, páginas, capítulos y finalmente el libro en sí.
Una vez que lo construyeron, Boeke y sus colegas querían probar la funcionalidad del cromosoma sintético en las células de levadura. Los investigadores diseñaron el cromosoma para incluir marcadores especiales en genes que se consideran no esenciales: los marcadores fueron diseñados para que una enzima los activara para codificar, eliminar o duplicar genes.
Luego, el equipo activó los marcadores sistemáticamente para realizar más de 50, 000 cambios en el cromosoma sintético en puntos específicos del código, un negocio arriesgado porque los cambios aleatorios podrían matar fácilmente la célula de levadura. "Es un cromosoma editado de forma muy generalizada", dice Boeke. Cuando cambiaron o eliminaron genes, algunas células crecieron mejor que otras en condiciones variadas, pero todas las células crecieron.
Además, no importa cómo los investigadores modificaron las condiciones de crecimiento, las células con el cromosoma sintético engendraron colonias de levadura. "A pesar de todos estos cambios, en realidad tenemos una levadura que se parece a una levadura, huele a levadura y produce alcohol como una levadura", dice Boeke. "Realmente no podemos distinguirlo, y sin embargo es tan diferente ". Esto significa que el genoma de la levadura, al menos las porciones que los investigadores activaron para cambiar, es altamente resistente y puede manejar muchas mutaciones, un hallazgo que es bastante impresionante desde una perspectiva de ingeniería genética.
Un mapa del cromosoma de levadura de diseño construido por Boeke y sus colegas. (Imagen: Boeke et al.) “Este trabajo informa sobre el primer cromosoma eucariótico de diseño que se ha sintetizado desde cero, lo cual es un paso importante hacia la construcción de un genoma eucariótico de diseño. Abre puertas para abordar muchas preguntas científicas y técnicas ”, dice Huimin Zhao, ingeniero biomolecular de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign.
Por ejemplo, el cromosoma sintético hecho por el equipo de Boeke es un 14 por ciento más pequeño que el cromosoma normal que intentaron duplicar. Entonces, ¿cuál es el genoma más pequeño que uno necesitaría para hacer que una célula de levadura funcione? Según los métodos aplicados aquí, pueden comenzar a probar esas preguntas en el laboratorio. Y aunque abundan las vías de investigación, Boeke dice que el siguiente paso para su equipo será utilizar estas técnicas para sintetizar todo el genoma de la levadura.
Después de sintetizar el genoma, los investigadores podrían, en teoría, usar los marcadores para modificar diferentes genes en una escala mayor. Esta podría permitirles personalizar las células de levadura con genomas sintéticos adecuados para fines específicos.
Por ejemplo, algunas empresas de biotecnología ya han insertado genes en células de levadura que se replican rápidamente para producir grandes cantidades de una versión sintética del medicamento contra la malaria artemisinina, y diseñar un genoma de diseño podría mejorar el proceso de fabricación. ¿Cómo mejoraría la ingeniería de un genoma de diseñador el proceso de fabricación? ¿Qué nuevos tipos de medicamentos podrían prepararse con levadura especialmente diseñada? O en un nivel menos altruista, ¿qué nuevos tipos de cervezas? Ya sea que esté buscando tratar enfermedades humanas o simplemente desee un resfriado satisfactorio al final del día, la biología sintética ahora está un paso más cerca de ayudarlo.
