La ingeniera química Stephanie Culler tenía solo 13 años cuando sus dos abuelas murieron de cáncer con seis meses de diferencia. Confrontar la cruel aleatoriedad de la enfermedad es difícil para cualquier joven adolescente, pero Culler estaba aún más confundido por un póster de la American Cancer Society en el refrigerador de sus padres.
"Estas buenas opciones alimenticias pueden ayudarlo a protegerse contra ciertos tipos de cáncer", lee el texto del póster que acompaña a 30 frutas y verduras bellamente fotografiadas.
Pero las abuelas de Culler, una que tenía cáncer de pulmón y otra cáncer de colon, ya comían la mayoría de esos alimentos. De hecho, su abuela materna, una inmigrante de Irán, se apegó a la cocina tradicional persa de ensaladas picadas, verduras a la parrilla y granadas que rivalizarían con cualquier dieta estadounidense en pura gloria antioxidante. Su dieta también incluía alimentos fermentados amigables para el intestino, como yogur casero y verduras en escabeche. Por lo que Culler podía ver en ese momento, sus abuelas deberían haberse salvado.
El póster en el refrigerador familiar de Culler, y el vínculo que sugería entre dieta y cáncer, eventualmente la llevaría a un laboratorio en la división de inicio de Johnson & Johnson, JLABS, donde secuenciará genéticamente muestras fecales. Culler y otros investigadores en oncología esperan responder una de las preguntas más apremiantes en la investigación actual sobre el cáncer: ¿La calidad y diversidad de las bacterias intestinales humanas determina si las personas responderán con éxito al tratamiento contra el cáncer?
"Cuando observamos las heces de pacientes con cáncer de mama y pulmón, descubrimos que faltaban bacterias importantes en el microbioma", dice Culler. La ausencia de ciertos microbios intestinales, en su mayoría bacterias Firmicutes, podría explicar por qué los inhibidores del punto de control inmunitario, medicamentos que bloquean las proteínas amigables con el cáncer y ayudan a facilitar la respuesta del sistema inmunitario a las células cancerosas, no funcionan en algunos pacientes. "Creemos que esas bacterias son importantes para que el sistema inmunitario pueda responder a esas drogas", dice Culler.
Junto con su compañero ingeniero químico Steve Van Dien, Culler cofundó Persephone Biome en el verano de 2017 para estudiar la relación entre las bacterias intestinales y el cáncer. Llamada así por Perséfone, la diosa griega de la vegetación que aparece en la primavera y desciende al inframundo después de la cosecha, la compañía de Culler se está preparando para ensayos clínicos que evaluarán microbios intestinales específicos para ver si mejoran la función de los inhibidores del punto de control en los senos y pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. (Un segundo producto se centrará en la terapia con células CAR-T, que utiliza las propias células inmunes de los pacientes que han sido diseñadas genéticamente para tratar su cáncer).
"Nuestro objetivo es crear terapias para convertir a los que no responden en respondedores", dice Culler, refiriéndose a los pacientes que responden o no a los inhibidores del punto de control. Su compañía espera diseñar una mezcla de bacterias intestinales seleccionadas que se pueden tomar en forma de píldora para curar los microbiomas de los pacientes, que pueden ser dañados por los antibióticos y la mala alimentación, como lo discutió recientemente en una charla en TEDx San Diego.
"Incluso las personas sanas pueden estar perdiendo estos microbios intestinales, pero los pacientes con cáncer y las personas con sistemas inmunes comprometidos tienen más probabilidades de perderlos", dice Culler. "Queremos devolverlos".
Aunque se cree que al menos el 70 por ciento de las células inmunes residen en el intestino, a menudo llamado el "segundo cerebro", los científicos no se interesaron particularmente en el microbioma humano hasta 2005. Un artículo innovador publicado ese año sugirió que los ratones obesos tenían diferentes bacterias intestinales que ratones delgados. Desde entonces, los investigadores han explorado la idea de intercambiar las bacterias intestinales de los humanos e incluso han utilizado trasplantes de microbiota fecal (a menudo llamados "píldoras de excremento", a pesar de que generalmente se administran como un líquido) para tratar con éxito a las personas que padecen enfermedad inflamatoria intestinal. . (Sin embargo, aún no han desarrollado un suplemento para bajar de peso al transferir las bacterias de las personas que envuelven envidiablemente a las entrañas de las masas grasas).
Durante la última década, ha habido una gran cantidad de investigaciones que exploran el papel del microbioma en todo, desde la depresión hasta el autismo y la enfermedad de Parkinson. Estudiar el microbioma puede ayudar a determinar qué pacientes tienen más probabilidades de responder a diferentes medicamentos para el dolor y el corazón, según Rob Knight, director fundador del Centro para la Innovación del Microbioma de la Universidad de California en San Diego. "Estamos extremadamente interesados en la interacción entre los alimentos, las drogas y el microbioma intestinal", dice Knight, quien también cofundó el American Gut Project, un esfuerzo de ciencia ciudadana que ha recolectado muestras fecales de más de 11, 300 participantes en 42 países.
Si bien la conexión entre las bacterias intestinales y la salud se está volviendo más clara, los científicos han luchado para manipular con éxito el microbioma como una forma de tratamiento. "Sabemos más que nunca sobre cómo el microbioma influye en las enfermedades crónicas", dice Knight, "pero lo que aún no sabemos es cómo cambiar su microbioma en una dirección particular". (Sin embargo, los investigadores están de acuerdo en que los probióticos no son t el regalo del cielo que algunas personas piensan que son).
El año pasado, tres artículos de investigación publicados en Science sacudieron el campo del cáncer al mostrar que podría ser posible manipular el microbioma para afectar las respuestas al tratamiento. En una serie de experimentos entre especies “hombre se encuentra con ratones”, un equipo francés trasplantó bacterias intestinales humanas en ratones de pacientes con cáncer tratados con éxito y pacientes que no respondieron a los inhibidores del punto de control. Dos semanas después de que la nueva bacteria se introdujera en las tripas de los roedores, los investigadores inyectaron células cancerosas e inhibidores de puntos de control cada tres días durante otras dos semanas. Los medicamentos trabajaron para reducir los tumores en ratones que habían recibido bacterias humanas de pacientes con cáncer tratados con éxito, mientras que los medicamentos no fueron efectivos en los ratones que recibieron bacterias de humanos que no respondieron al tratamiento.
Equipos de la Universidad de Chicago y el Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston han llevado a cabo experimentos similares utilizando microbios intestinales de pacientes con melanoma metastásico que respondieron bien a los inhibidores del punto de control. Esos ratones también mejoraron. “Básicamente colocamos un pequeño tubo en el esófago del ratón y colocamos la muestra de excremento. Reconstituyó el intestino del ratón para que ahora contuviera microbios del paciente ", dice Deepak Gopalakrishnan, investigador postdoctoral y autor principal del estudio MD Anderson.
El siguiente paso son los ensayos clínicos con humanos. El equipo del MD Anderson está estudiando la posibilidad de dar a los pacientes las bacterias intestinales faltantes en forma de esporas (que no tienen que congelarse como materia fecal) de donantes con microbiomas favorables. Otro brazo del ensayo analizará las píldoras de popó hechas de la bacteria de los sobrevivientes de cáncer cuyos tumores desaparecieron después de tomar inhibidores del punto de control. Y los investigadores también están rastreando los estilos de vida de los pacientes, incluidos los productos y la ingesta de fibra, para conectar los puntos entre las tasas de respuesta a medicamentos contra el cáncer, la diversidad intestinal y la dieta.
"Sabemos que la dieta es importante, pero todos quieren saber cuál es la salsa secreta para cambiar el microbioma para responder mejor al tratamiento contra el cáncer", dice Jennifer Wargo, profesora de cirugía y medicina genómica de la Universidad de Texas, coautora de un revisión de la ciencia del microbioma el mes pasado. "Simplemente no lo sabemos todavía".
Tampoco Culler, que todavía se pregunta por qué sus abuelas no respondieron a los tratamientos de quimioterapia que estaban disponibles a mediados de la década de 1990. Sin embargo, espera que las mismas herramientas de secuenciación genética que permitan observar nuestra caca y estudiar las cepas de bacterias también proporcionen una forma de diagnosticar mejor los tumores y elegir los tratamientos adecuados.
Mientras tanto, Culler se une a un coro de investigadores que intentan llamar la atención sobre la mayor barrera para su investigación: la falta de muestras de heces. Los científicos necesitan donaciones de pacientes con cáncer, sobrevivientes de cáncer, personas con antecedentes familiares de cáncer y todos los demás. "Siempre me sorprende por qué es tan difícil obtener muestras", dice Culler. “La gente piensa que es asqueroso y se avergüenza. Pero estoy agradecido por la aceptación cultural del emoji de caca por desestigmatizarlo ".
Culler incluso lanzó "Poop for the Cure", un proyecto de investigación que ofrece tarjetas de regalo Visa de $ 50 para muestras. “Esperemos que haya un día en que recolectar heces sea tan rutinario como recolectar sangre. Hasta entonces, necesitamos que todos nos ayuden ”.
