En 2009, el gigante farmacéutico GlaxoSmithKline publicó un artículo en Antiviral Research que describe un nuevo medicamento prometedor que sus científicos habían estado investigando. El medicamento, llamado GSK983, era un antiviral de amplio espectro, un medicamento que podía combatir una variedad de virus diferentes, que parecía ser efectivo contra el VPH, la mononucleosis y más. El documento describió la síntesis y los efectos del compuesto y llegó a la conclusión de que merecía un estudio más a fondo. Pero extrañamente, según el estudio, los investigadores tenían poca idea de cómo funcionaba el compuesto.
El gigante farmacéutico puso muchos recursos en la droga; un artículo correspondiente muestra síntesis en la escala de kilogramos, y se realizaron algunos ensayos con animales. Entonces, la compañía cesó silenciosamente sus experimentos. GSK983 había sido abandonado.
Pasaron los años, pero la droga no fue olvidada. Cuando no se publicaron artículos posteriores, un grupo de científicos de Stanford decidió abordar el problema por sí mismos. "Fue interesante que hubiera un buen antiviral que la industria dejó en paz, probablemente porque no podían explicar el modo de acción de este medicamento", dice Jan Carette, que dirige un laboratorio de virología en la Escuela de Medicina de Stanford. Carette colaboró con colegas de los departamentos de genética y química en un estudio, publicado en Nature Chemical Biology en marzo, que examinó el mecanismo de GSK983 y abordó algunos de sus problemas.
Gracias a varias técnicas nuevas, GSK983 puede tener un futuro después de todo, uno que podría ayudar a los médicos a combatir enfermedades emergentes como el Zika sin tener que pasar por tantos trámites burocráticos de la FDA. Pero GSK983 es solo un medicamento, aplicable solo a ciertas clases de virus. Podría ser excelente, o podría ser simplemente uno en una línea de compuestos en la búsqueda de antivirales de amplio espectro, y un programa de detección genética dual pionero en este estudio podría ser una herramienta potente que acelerará todo el proceso.
Si tiene una infección bacteriana, acude al médico, quien le receta un antibiótico. Algunos son más efectivos que otros, y algunos se adaptan mejor a infecciones particulares, pero en general, si arrojas un antibiótico a una bacteria, eliminará la infección. No ocurre lo mismo con los virus, la mayoría de los cuales requieren sus propios medicamentos o vacunas específicas. El proceso para desarrollar tales tratamientos puede extenderse una década o más, momento en el cual el virus a menudo ha evolucionado y cambiado.
Es por eso que un antiviral de amplio espectro podría ser tan poderoso. Tener un medicamento (o un pequeño número de medicamentos) que sea aplicable en epidemias emergentes como el Zika, así como enfermedades raras que no atraen suficiente atención para justificar medicamentos específicos, sería de gran importancia tanto para las compañías farmacéuticas como para las organizaciones de salud pública, acelerar la respuesta a la epidemia mundial y salvar vidas.
Pero típicamente, el desarrollo antiviral es un proceso dolorosamente lento. A diferencia de las bacterias, que son susceptibles a los antibióticos generales, es un desafío crear compuestos que se dirijan a múltiples virus porque la forma en que se replican los virus es muy variada y porque son activos dentro de las células del huésped, explica Johan Nyets, profesor de virología en la Universidad de Lovaina, Bélgica, que ha abogado por la investigación de amplio espectro durante décadas.
El ritmo del desarrollo de medicamentos puede ser clave para minimizar la escala de un brote. "Si está surgiendo un nuevo patógeno, como fue el caso del Zika, y tiene que comenzar a desarrollar medicamentos en el momento en que emerge este nuevo patógeno, es demasiado tarde porque toma un promedio de 8-10 años antes de tener un compuesto desarrollado en el laboratorio para uso clínico ", dice Nyets. A medida que el Congreso debate cómo (y cuánto) financiar la investigación sobre el Zika, nos quedamos cada vez más atrás.
GSK983 se dirige a una clase de virus que secuestran el ARN de una célula huésped y usa ese mecanismo de replicación para producir más virus. Interrumpir ese proceso (una técnica conocida como objetivo del huésped) es una forma de atacar una infección, pero debido a que las enzimas que el virus usa para secuestrar la célula huésped son importantes para el propio huésped, los efectos secundarios a menudo incluyen matar o atrofiar las mismas células que nosotros ' re tratando de proteger.
La tripulación de Stanford sospechaba que esto podría ser lo que estaba frenando a GSK983. En el artículo original, los autores mencionaron que las células huésped a veces morían o dejaban de multiplicarse cuando se administraba el medicamento. "El desafío es separar los efectos antivirales y de inhibición del crecimiento", escribieron los autores. GlaxoSmithKline ha confirmado que el medicamento nunca progresó a ensayos en humanos debido a la toxicidad.
"Realmente no tenemos idea de cuáles eran los planes de GSK para este medicamento, cuáles son sus hallazgos reales, internamente", dice Michael Bassik, profesor asistente cuyo laboratorio realizó análisis genéticos para el estudio de Stanford. Bassik necesitaba descubrir exactamente a qué genes se dirigía la droga, para poder descubrir qué estaba matando a las células. Para hacer esto, empleó una técnica completamente nueva, o, realmente, dos técnicas en paralelo: interferencia CRISPR y ARN.
CRISPR es la última tecnología de edición de genes del día, que utiliza una proteína para empalmar, o en este caso, cortar información genética. No es tan simple como activar un interruptor, pero el proceso apaga efectivamente los genes de uno en uno, para ver qué cambia el comportamiento del medicamento.
La interferencia de ARN, por otro lado, introduce una pieza de datos de ARN que, cuando se transcribe, suprime la acción del gen, en lugar de apagarla por completo. Debido a que esto modifica la función de los genes, en lugar de destruirlos, mantienen algunas de sus acciones. Por lo tanto, la técnica genera datos sobre genes esenciales que, si se eliminan por completo, matarían la célula.
Cada técnica encuentra un conjunto diferente de genes; al hacer referencia cruzada a ellos, el equipo de Stanford pudo aislar objetivos probables, es decir, los genes (y las enzimas que producen) a los que afecta el medicamento.
"El objetivo de este artículo es decir, al hacer estas dos estrategias en paralelo, se obtiene una imagen mucho más completa de la biología del sistema y, en este caso, la biología de la forma en que funciona este medicamento en particular". dice Bassik
Lo que mostró fue esto: GSK983 funciona como un interferón: bloquea una enzima llamada DHODH que se usa en la replicación. (Esto fue, de hecho, la suposición de GlaxoSmithKline también.) Sin esa enzima, ni el virus basado en ARN ni la célula basada en ADN pueden replicarse. Esta información brinda a los investigadores una mejor comprensión de cómo aprovechar el compuesto para combatir este tipo de virus sin matar las células que están tratando de salvar.
Esto todavía deja el problema de la toxicidad. Pero al saber qué enzima estaba bloqueada, el equipo de Stanford pudo restaurar solo la replicación del ADN al agregar un compuesto llamado desoxicitidina, revirtiendo así la toxicidad pero no la actividad antiviral. Demostraron su eficacia con el dengue, dice Carette, y los siguientes pasos incluyen probarlo en Zika.
Esto solo se probó in vitro en el estudio, señala Bassik, y las pruebas in vivo están en progreso. Sugiere potencial futuro para GSK983, pero quizás lo más importante es que muestra que la doble pantalla CRISPR / ARN podría ser útil contra uno de los principales obstáculos para el descubrimiento de fármacos. "Tienes una serie de moléculas, no sabes cuál es su objetivo", dice Bassik. "[Si] podemos entrar con esta tecnología e identificar el objetivo real, realmente debería facilitar el desarrollo de esos medicamentos".
GlaxoSmithKline, por su parte, está escuchando. "El renovado interés nos ha motivado a analizar nuevamente cómo podemos publicar esos datos y poner la información a disposición de la comunidad científica", dice la portavoz Kathleen Cuca.
