Conozca a los dos científicos que implantaron una falsa memoria en un mouse

Era el día antes de Navidad, y el laboratorio del MIT normalmente ocupado en la calle Vassar en Cambridge estaba en silencio. Pero las criaturas definitivamente se movían, incluido un ratón que pronto sería mundialmente famoso.

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Steve Ramírez, un estudiante de doctorado de 24 años en ese momento, colocó el mouse en una pequeña caja de metal con un piso de plástico negro. Sin embargo, en lugar de husmear curiosamente, el animal se congeló al instante al recordar la experiencia de recibir un golpe en el pie en esa misma caja. Fue una respuesta al miedo de un libro de texto, y en todo caso, la postura del ratón era más rígida de lo que Ramírez había esperado. Su recuerdo del trauma debe haber sido bastante vívido.

Lo cual fue sorprendente, porque el recuerdo era falso: el ratón nunca había recibido una descarga eléctrica en esa caja. Más bien, estaba reaccionando a un recuerdo falso que Ramírez y su colega del MIT Xu Liu habían plantado en su cerebro.

"Merry Freaking Christmas", decía el asunto del correo electrónico que Ramírez le envió a Liu, quien estaba pasando las vacaciones de 2012 en el Parque Nacional Yosemite.

La observación culminó más de dos años de un esfuerzo de investigación a largo plazo y apoyó una hipótesis extraordinaria: no solo era posible identificar las células cerebrales involucradas en la codificación de una sola memoria, sino que esas células específicas podrían manipularse para crear una nueva "Memoria" de un evento que nunca sucedió.

"Es una hazaña fantástica", dice Howard Eichenbaum, un destacado investigador de memoria y director del Centro de Neurociencia de la Universidad de Boston, donde Ramírez realizó su trabajo de pregrado. "Es un avance real que muestra el poder de estas técnicas para abordar preguntas fundamentales sobre cómo funciona el cerebro".

En un avance en neurociencia, el dúo implantó una memoria falsa en un ratón

La posibilidad de jugar con precisión con la memoria ha atormentado a los científicos durante años. "Mucha gente había estado pensando en este sentido", dice Sheena Josselyn, neurocientífica sénior en el Hospital para Niños Enfermos en Toronto, que estudia las bases celulares de la memoria, "pero nunca soñaron que estos experimentos realmente funcionarían". Nadie pensó nunca que realmente podrías hacer esto realmente ”.

Excepto Ramírez y Liu. Su trabajo ha lanzado una nueva era en la investigación de la memoria y algún día podría conducir a nuevos tratamientos para las afecciones médicas y psiquiátricas como la depresión, el trastorno de estrés postraumático y la enfermedad de Alzheimer. "El cielo es realmente el límite ahora", dice Josselyn.

Aunque el trabajo realizado hasta ahora en ratones de laboratorio, los descubrimientos del dúo abren una línea de pensamiento más profunda en la naturaleza humana. Si los recuerdos pueden ser manipulados a voluntad, ¿qué significa tener un pasado? Si podemos borrar un mal recuerdo, o crear uno bueno, ¿cómo desarrollamos un verdadero sentido de identidad? "La memoria es identidad", escribe el autor británico Julian Barnes en sus memorias Nothing to Be Scared Of. “Eres lo que has hecho; lo que has hecho está en tu memoria; lo que recuerdas define quién eres ".

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Los científicos preguntan: ¿Podemos intervenir en un estado deprimido reactivando recuerdos positivos? (Irvin Serrano) Alrededor del 5 por ciento del millón de células del giro dentado están activas cuando un mouse codifica la memoria de un lugar. Aquí, las células activas son rosa y naranja. (Xu Liu y Steve Ramirez) En esta vista del cerebro del ratón, las células que Steve Ramírez y Xu Liu pueden controlar con luz aparecen en rojo. Otras células activas están en verde. (Steve Ramírez y Xu Liu) Las células activas durante una sola memoria a menudo difieren en su actividad genética, rojo versus verde. Comprender las diferencias podría aumentar la efectividad de la manipulación de la memoria. (Steve Ramírez y Xu Liu) Las células en el cerebro del ratón se etiquetan de acuerdo con su edad en esta imagen. Las células de menos de tres semanas, en rojo, apenas están activas durante la formación de la memoria. (Steve Ramírez y Xu Liu)

"Siempre me sorprendió el nivel de control que la ciencia puede tener sobre el mundo", dice Ramírez, que coleccionaba rocas cuando era niño y recuerda estar asombrado de que realmente había formas de averiguar qué edad tenían las rocas. "El ejemplo es algo banal por ahora", dice, "pero como especie ponemos a alguien en la luna". Y descubrimos en su mayor parte cómo erradicar cosas como la viruela, cosas que no puedes ver, cuya existencia tienes que inferir de las mediciones indirectas, hasta que tus microscopios se vuelvan lo suficientemente buenos ".

Lo que Ramírez, ahora de 26 años, y Liu, de 36, han podido ver y controlar son los grupos parpadeantes de neuronas, conocidos como engramas, donde se almacenan los recuerdos individuales. Uniendo fuerzas a fines de 2010, unos meses después de que Ramírez comenzó su trabajo de posgrado en el MIT, los dos hombres idearon un nuevo método elaborado para explorar los cerebros vivos en acción, un sistema que combina la biología molecular clásica y el campo emergente de la optogenética, en el que los láseres se implementan para estimular las células genéticamente modificadas para que sean sensibles a la luz.

Armados con herramientas de última generación, y respaldados por Susumu Tonegawa del MIT, un premio Nobel por su trabajo en inmunología de cuyo laboratorio formaron parte, Ramírez y Liu se embarcaron en una búsqueda que resultó en dos estudios históricos publicados hace 16 meses. aparte, explosiones de brillantez consecutivas que avanzaron nuestra comprensión de la memoria a nivel celular. Ramírez describe los descubrimientos, como lo hace casi todo, con exuberancia: "El primer papel fue como atrapar un rayo en una botella, y el segundo papel fue como un rayo que golpeó el mismo lugar dos veces".

Inicio: cómo Ramírez y Lieu crearon una memoria falsa en un mouse de laboratorio. (Infografía 5W)

En el primer estudio, publicado en Nature en marzo de 2012, Ramírez y Liu identificaron, etiquetaron y luego reactivaron un pequeño grupo de células que codifican la memoria de miedo de un ratón, en este caso la memoria de un entorno en el que el ratón había recibido un golpe en el pie. La hazaña proporciona una fuerte evidencia de la larga teoría de que los recuerdos están codificados en engramas. La mayoría de los intentos anteriores involucraron el seguimiento de la actividad química o eléctrica de las células cerebrales durante la formación de la memoria. Ramírez y Liu rechazaron esos métodos como demasiado inexactos. En cambio, reunieron un conjunto personalizado de técnicas para hacer que las células cerebrales de los ratones en su área objetivo (una parte del hipocampo llamada giro dentado) sean sensibles a la luz.

Trabajando con una raza especializada de ratones de laboratorio genéticamente modificados, el equipo inyectó a la circunvolución dentada un cóctel bioquímico que incluía un gen para una proteína sensible a la luz, la canalrodopsina-2. Las células de giro activas dentadas, las que participan en la formación de la memoria, producirían la proteína y se volverían sensibles a la luz. La idea era que después de que la memoria hubiera sido codificada, podría reactivarse al eliminar esas células con un láser.

Para hacer eso, Ramírez y Liu implantaron quirúrgicamente filamentos delgados del láser a través de los cráneos de los ratones y dentro del giro dentado. Reactivar la memoria, y su respuesta de miedo asociada, era la única forma de demostrar que realmente habían identificado y etiquetado un engrama. Los investigadores sacrificaron los animales después del experimento y examinaron los tejidos del cerebro bajo un microscopio para confirmar la existencia de los engramas; Las células involucradas en una memoria específica brillaron en verde después del tratamiento con productos químicos que reaccionaron con la canalodopsina-2.

Cuando Ramírez y Liu observaron las neuronas tratadas a través del microscopio, "fue como una noche estrellada", dice Liu, "donde se pueden ver estrellas individuales". Aunque estas células activas eran solo una parte de un engrama de choque de pies ampliamente distribuido, reactivarlos fue suficiente para provocar una respuesta de miedo.

El siguiente paso fue manipular un engrama específico para crear una memoria falsa, un elegante experimento detallado en el segundo artículo de Ramírez y Liu, publicado en Science en julio de 2013. Prepararon el ratón e inyectaron el cóctel bioquímico en la circunvolución dentada. Luego, ponen el mouse en una caja sin sacudirlo. A medida que el animal pasó 12 minutos explorando, un recuerdo de esta experiencia benigna se codificó como un engrama. Al día siguiente, el mouse se colocó en una caja diferente, donde su memoria de la primera caja (segura) se activó disparando el láser en el giro dentado. En ese preciso momento, el ratón recibió un golpe en el pie. Al tercer día, el ratón fue devuelto a la caja de seguridad e inmediatamente se congeló de miedo. Nunca había recibido un golpe en el pie allí, pero su falsa memoria, creada por los investigadores en otra caja, hizo que se comportara como si lo hubiera hecho.

No había posibilidad de que el ratón pudiera haber confundido una caja con otra: tenían diferentes formas y colores y tenían diferentes aromas. Ramírez y Liu también usaron múltiples grupos de control, descartando la posibilidad de que el destello del láser en sí y no la activación del engrama causara la reacción de miedo al día siguiente, por ejemplo. De hecho, habían creado un recuerdo.

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El anuncio generó un frenesí mediático. "Los científicos rastrean recuerdos de cosas que nunca ocurrieron", decía el titular en el New York Times . Ramírez y Liu se despertaron en medio de la noche para hacer entrevistas en vivo en la radio europea. Los padres de Liu, en China, leyeron sobre sus logros en línea. La fascinación pública con el papel de la falsa memoria en los juicios penales (el ladrón de bancos alto y moreno que el testigo vio era realmente bajo y calvo) ayudó a conducir la historia. Pero sin duda los matices de la ciencia ficción lo hicieron especialmente fascinante. Para muchos, parecía confirmar ideas familiares (y aterradoras) de películas como Inception y Eternal Sunshine of the Spotless Mind . Nada es lo que parece; la realidad no es más que un sueño; ¿en quién vas a confiar, yo o tus ojos mentirosos?

Para los neurocientíficos, el descubrimiento de Ramírez y Liu fue francamente apuesto. "Para mí, lo que los hizo exitosos fue su valentía", dice Josselyn. "Podrías imaginar todas las cosas que podrían salir mal, pero estos muchachos entraron allí, obtuvieron las mejores herramientas, aplicaron el mejor tipo de poder mental". Eichenbaum está de acuerdo en que los jóvenes científicos se "pusieron en peligro" y tomaron un gran riesgo con sus carreras "Podrían haber pasado tres años y terminaron sin nada que mostrar", dice.

Pasa un poco de tiempo con Ramírez y Liu, y rápidamente sentirás su actitud optimista. Vienen de mundos diferentes: Liu nació y creció en Shanghai, hijo de un padre ingeniero químico y una madre que trabajaba para el ferrocarril, y los padres de Ramírez huyeron de la guerra civil en El Salvador en la década de 1980 y se establecieron en Everett, Massachusetts. pero sus personalidades bien combinadas no son accidentales. En el otoño de 2010, cuando Liu estaba entrevistando a posibles socios para explorar los misterios de la memoria con él, al principio se concentró en la experiencia científica. Pero a medida que pasaba el tiempo, puso un atributo diferente en la parte superior de su lista de deseos: la felicidad. "Si vas a colaborar con personas, quieres colaborar con personas felices", dice Liu. "Y Steve es uno de los tipos más felices que he visto en mi vida". También es un conversador que aprieta muchas palabras en cada respiración. "No puede dejar de hablar", bromea Liu. "De lo contrario, morirá".

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Cuando Ramírez era joven, a menudo iba al laboratorio de locomoción animal de Harvard con su padre, quien comenzó a limpiar jaulas allí y barriendo pisos y luego se convirtió en el técnico principal de animales. Durante las visitas al laboratorio, Ramírez vio llamas, avestruces y otras criaturas, y "personas que hacen cosas geniales con animales, toman medidas y otras cosas". Se da cuenta de que "inadvertidamente absorbió algo" que lo ayudó a avanzar hacia la ciencia.

Pero fue el cerebro el que cerró el trato. "Ya sea un soneto, o llevar a alguien a la luna o descubrir las moléculas biológicas de la vida, todo eso fue producto del cerebro, de la actividad neuronal", dice Ramírez, describiendo cómo sus amplios intereses, en Shakespeare, ingeniería, biología y más, finalmente lo llevó a la neurociencia. "¿Por qué no estudiar lo que produjo todo?"

Liu también demostró una inclinación científica temprana en la vida. Y aunque ciertamente no es el primer científico que pasó su infancia coleccionando insectos, la dedicación de Liu fue distintiva. Criaba familias de ciempiés, tenía muchos escarabajos brillantes y guardaba langostas en pequeñas jaulas. Generalmente alimentaba a las langostas con edamame, pero descubrió que los pimientos picantes causaban una reacción interesante. "Cantaban aún más", dice. Después de estudiar biología en la Universidad de Fudan en Shanghai, Liu recibió su doctorado de Baylor College of Medicine estudiando memoria en la mosca de la fruta.

Cuando era adolescente incursionó en la ciencia ficción y escribió una novela llamada The Challenge . Se trataba de un futuro en el que los atletas ya no compiten directamente entre sí, sino que se someten a diversas mediciones objetivas de rendimiento o fisiología: velocidad, fuerza, capacidad pulmonar, etc. El héroe quiere volver a la competencia real y restaurar los factores inconmensurables de la suerte y el azar.

Un día de la primavera pasada, cuando Liu estaba enumerando las muchas cosas que podrían haber salido mal en su trabajo con Ramírez, podrían haber sido golpeadas hasta el descubrimiento por un equipo rival, podrían haber recogido la parte incorrecta del cerebro a cero. El dijo que estaba convencido de que la suerte había jugado un papel en su éxito. Si es así, dije, entonces su trabajo como adulto había dado como resultado el tema de su novela juvenil. "Eso es increíble", dijo después de un largo silencio. "Nunca hice esa conexión entre el libro y este trabajo, pero creo que tienes razón".

Más de dos docenas de laboratorios en todo el mundo tienen proyectos en marcha que se basan en la investigación de Ramírez y Liu. Eichenbaum, por ejemplo, está interesado en reproducir una experiencia más amplia, un recuerdo que se produce con el tiempo, como navegar por un laberinto.

En un momento en que faltan los tratamientos para muchas enfermedades mentales graves, las posibles aplicaciones clínicas de modificación de la memoria son atractivas. "Esto es un poco loco", dice Josselyn, cuyo trabajo se centra en la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos relacionados con la memoria, "pero tal vez alguien con Alzheimer ... tal vez podamos encontrar un tratamiento para entrar y hacer lo que estos muchachos hicieron en sus documentos, y activan estas células artificialmente, aumentan la activación y hacen que los recuerdos se recuerden mejor ".

En otra aplicación teórica, el trastorno de estrés postraumático podría aliviarse al reactivar repetidamente una mala memoria para mostrar que la memoria en sí misma no es dañina, o al borrar los componentes traumáticos de una mala memoria específica, o al reemplazarla por una positiva. A partir del trabajo de Ramírez y Liu, otros en el laboratorio de Tonegawa hicieron exactamente eso en ratones machos a principios de este año, convirtiendo un recuerdo negativo de un choque en el pie en un recuerdo positivo de un encuentro con un ratón hembra.

Ramírez, quien está terminando su doctorado en el MIT, y Liu, quien se dirige a la Universidad Northwestern para comenzar su propio laboratorio, recientemente han asumido otra gran pregunta de memoria: ¿Podemos intervenir en un estado deprimido en un animal reactivando recuerdos positivos? La respuesta parece ser sí. Están estudiando modelos de anhedonia en ratones, o pérdida de interés en el placer, un síntoma de depresión. Los ratones experimentales sometidos a estrés hasta que ya no buscan placer (como un sorbo de agua azucarada) recuperan su interés cuando se reactivan engramas para experiencias agradables. La tasa de éxito hasta ahora es del 80 por ciento.

"Debido a que la prueba de principio es que podemos reactivar artificialmente los recuerdos y crear recuerdos falsos en los animales", dice Ramírez, "el único salto que queda entre los humanos y los humanos es la innovación tecnológica".

¿Qué pasa con las preocupaciones éticas de la manipulación de la memoria? Patricia Churchland, profesora en UC San Diego y autora de Touching a Nerve: The Self as Brain, dice que la terapia de este tipo no será un cambio tan profundo como parece. Los recuerdos humanos, inexactos y lábiles para empezar, han sido durante mucho tiempo el objetivo de la intervención, desde la terapia cognitivo-conductual hasta el electrochoque y la medicación. El tratamiento de afecciones como la depresión a nivel de engrama "es continuo con lo que ya estamos haciendo", dice Churchland, un destacado filósofo de la neurociencia.

Ramírez cree que la cirugía de memoria es inevitable, aunque hay muchas preguntas por responder. ¿Cómo podría hacerse de manera segura? No invasivamente? ¿Éticamente? ¿Cómo serían seleccionados los pacientes? Tan doloroso como suele ser el desamor, la mayoría de nosotros también reconocemos que es una parte natural, incluso saludable, de la vida. Un chico de secundaria que acaba de romper con su novia podría no ser un buen candidato para una cirugía de memoria. Pero las personas con demencia o depresión severa: ¿sería inhumano no aliviar su sufrimiento si fuera posible una intervención efectiva y segura de la memoria?

Las incursiones que Ramírez y Liu han introducido en la mecánica de la memoria están abriendo un nuevo mundo de posibilidades que son profundas, aterradoras, sorprendentes y urgentes. "Necesitamos comenzar la conversación ayer sobre lo que vamos a hacer cuando esto suceda", dice Ramírez, "para que estemos listos y sepamos cómo manejarlo".