Vale la pena recordar algunas infecciones: solo pregunte a su ADN.
Alrededor del ocho por ciento del genoma humano es en realidad de origen viral, un registro fósil de una enfermedad pasada. Pero la gran mayoría de estas reliquias virales se han degradado más allá del punto de causar algún daño: de alguna manera, en el transcurso de milenios, los ex patógenos se han deteriorado hasta convertirse en latencia permanente, dejando solo cicatrices genéticas a su paso. Hoy, en la revista PNAS, los científicos desvelan algunos de los secretos detrás de esta misteriosa transición, con la ayuda de uno de los marsupiales más queridos de Australia.
Los encuentros cercanos de tipo viral suelen ser temporales. Los virus ingresan a los cuerpos como inquilinos, no como propietarios, con la intención de simplemente replicarse y extenderse a otros anfitriones. Pero para una cierta clase de virus llamados retrovirus, un arrendamiento temporal a menudo puede convertirse en cohabitación permanente. Cuando los retrovirus invaden las células, insertan su ADN en el nuestro, permitiendo que las nuevas órdenes de marcha retroviral se lleven a cabo junto con el repertorio del lugar de trabajo de la célula. Si un retrovirus ocurre sobre un esperma o un óvulo, sus instrucciones genéticas pueden infiltrarse en un embrión que transportará polizones virales en cada una de sus células. Esto permite transmitir el retrovirus ahora "endógeno", creando un linaje genético que es un poco más viral que antes.
En las primeras generaciones, el virus puede permanecer lo suficientemente intacto como para despertar de la latencia e infectar nuevamente. Pero si bien los retrovirus han roto el genoma humano al menos 30 o 40 veces, la mayoría de estos vagabundos virales se infiltraron en nuestros genes hace al menos 5 millones de años, y las mutaciones que han sufrido desde entonces los han vuelto inocuos.
Dado que ha pasado tanto tiempo desde que lidiamos con una nueva invasión retroviral, no ha habido forma de que los científicos observen cómo nuestros genomas se reconcilian con los nuevos ataques.
Resulta que la clave para desentrañar parte del enigma es borrosa, gris y duerme hasta 18 horas al día. Todos los genomas de vertebrados estudiados hasta ahora están plagados de restos retrovirales, y el koala no es una excepción. ¿La unica diferencia? A diferencia de la mayoría de los otros animales, los koalas están actualmente involucrados en una guerra con uno de estos intrusos, el retrovirus de koala, que les da la oportunidad de rastrear la asimilación retroviral en tiempo real.
"Esta es realmente nuestra primera y única oportunidad de abordar este proceso ... ya que un retrovirus todavía [se está mudando] al huésped", explica la primera autora Ulrike Löber, investigadora del Instituto Leibniz para el Zoológico y la Investigación de la Vida Silvestre en Berlín.
El retrovirus de Koala parece ser un virus relativamente joven, algo que ingresó a la población en los últimos 50, 000 años, y sigue siendo un importante adversario de estos marsupiales. Al igual que su pariente lejano VIH, el retrovirus de koala parece disminuir la capacidad de su huésped para combatir infecciones, lo que puede contribuir a la extrema vulnerabilidad de los koalas a enfermedades de transmisión sexual como la clamidia. Para empeorar las cosas, el retrovirus de koala se ha relacionado con el desarrollo de varios tipos de cáncer, una relación que también puede ser cierta para los retrovirus endógenos en humanos.
A pesar de estos inconvenientes, los koalas han estado viviendo con este retrovirus durante miles de años. Algo tenía que estar neutralizando los ataques, pero para comprender este proceso, los científicos necesitaban saber dónde aterrizaban estos virus y cómo cambiaban con el tiempo.
Con la ayuda de los científicos que publicaron la secuencia completa del genoma del koala en julio, un equipo dirigido por Alex Greenwood, profesor de enfermedades de la vida silvestre que supervisa el trabajo de Löber en el Instituto Leibniz, y Alfred Roca, profesor de genética y estudios de vida silvestre. en la Universidad de Illinois, finalmente pudo trazar los puntos de entrada del retrovirus del koala. El genoma del koala permitió la construcción de una cartografía retroviral integral, dando a los investigadores un punto de referencia para identificar el retrovirus del koala en el genoma.
"Tener la secuencia [del genoma completo] del koala nos ha dado una imagen completamente diferente de dónde están [estos retrovirus]", dice Jenny Graves, profesora que estudia genética, ecología y evolución en la Universidad de La Trobe no afiliada al trabajo. "No es posible hacer esto de otra manera".
Los investigadores primero excavaron los genomas de dos koalas no relacionados para detectar vestigios virales, incluidas las variantes aún activas del retrovirus de koala y copias que ya se habían domesticado en la docilidad. Se sorprendieron al encontrar fragmentos del retrovirus del koala enclavados con piezas de otro retrovirus llamado PhER, un veterano residente del genoma del koala que había echado raíces hace mucho tiempo. PhER probablemente fue una vez un intruso retroviral, pero hacía mucho tiempo que había caído en un mal estado. Cuando el equipo examinó las secuencias híbridas de retrovirus Phoa-koala, esencialmente versiones rotas del retrovirus de koala, se dieron cuenta de que PhER había invadido y desactivado el retrovirus de koala al intercambiar los genes virulentos del retrovirus de koala por su propia secuencia junky, en un proceso llamado recombinación.
Si bien no está relacionado con el retrovirus del koala, PhER tenía la semejanza suficiente para permitir este fenómeno. El cambio genético reemplazó segmentos cruciales de retrovirus de koala con dobles de cuerpo inerte, neutralizando efectivamente el arsenal de retrovirus de koala y bloqueándolo en su lugar. Toda recombinación requiere dos "flancos" idénticos a cada lado de un tramo de ADN: siempre que el nuevo segmento tenga los sujetalibros correctos, un manual de instrucciones letales puede ser suplantado por un manifiesto sin sentido.
La secuenciación del genoma completo del koala ha permitido a los científicos estudiar cómo el retrovirus del koala está invadiendo esta especie en tiempo real. (PublicDomainPictures) En efecto, PhER, un antiguo elemento retroviral, estaba actuando como un centinela genómico contra nuevos invasores como el retrovirus koala. Cuando PhER mismo atacó el genoma del koala hace millones de años, se quedó atascado, lo que le dio a este virus un interés personal en proteger a su huésped de la enfermedad: si el koala muriera, también lo haría PhER.
Entonces, adoptando una actitud de “si no puedes vencerlos, únete a ellos”, PhER pasó de ser un villano virulento a un soldado de infantería leal. "Cuando el genoma del huésped y el genoma viral se convierten en una sola entidad, tienen que aprender a llevarse bien entre ellos", explica Roca. "Es como si estos viejos virus le dijeran a los nuevos virus: 'Este es nuestro territorio, no te metas con él'".
Pero este gran acto de amnistía por parte de PhER también puede tener motivos ocultos. Recombinarse con el retrovirus de koala no es solo una forma de acabar con la competencia: es una oportunidad para que PhER se apodere de una maquinaria altamente deseable. Cuando PhER reemplaza las armas del retrovirus de koala con sus propias reliquias inofensivas, PhER tiene la oportunidad de guardar las herramientas que podrían sacarlo de la cárcel genómica y dejar que un retrovirus de koala dañado se pudra en su lugar.
"Este proceso es malo para el retrovirus de koala porque se convierte en un virus menor, pero es bueno para PhER, el retrovirus endógeno original, porque le permite proliferar", dice Greenwood.
Es poco probable que PhER emerja del fuego cruzado como un virus infeccioso de pleno derecho: ha pasado demasiado tiempo languideciendo en el genoma. Paralizar un nuevo retrovirus puede dar a PhER la oportunidad de deshacerse de sus grilletes, pero las consecuencias más severas son sostenidas por el propio retrovirus de koala. Löber sospecha que estamos observando la lenta domesticación de este patógeno.
De hecho, la recombinación parece ser crítica para la inactivación del retrovirus de koala. Cuando los investigadores buscaron en los genomas de 166 koalas distribuidos en Australia, encontraron que los koalas individuales albergaban copias rotas del retrovirus koala en muchos lugares distintos de sus genomas. El retrovirus Koala se estaba extendiendo activamente a través de la población de koalas, pero una y otra vez, PhER había levantado los pelos de punta hasta que su oponente perdió las piernas. La absoluta prevalencia del desarme de retrovirus de koala indicó que la recombinación con PhER ha sido un resultado neto positivo para las especies de koala.
Sin embargo, no todas las integraciones se crean de la misma manera. Según Maria Tokuyama, una investigadora postdoctoral que estudia los retrovirus endógenos en la Universidad de Yale, debido a que el retrovirus koala está estacionado en tantos puestos avanzados en el genoma, algunos probablemente serán más ventajosos que otros. "En el futuro, esto puede afectar la supervivencia de ciertos grupos sobre otros", explica Tokuyama, que no participó en la investigación.
Según Greenwood y Roca, después de cientos de miles de años, las versiones virulentas del retrovirus del koala probablemente desaparecerán de la población, hasta que solo queden recuerdos de su pasado infeccioso. Cuando esto suceda, los autostopistas maltratados que permanecen, aquellos estacionados en lugares menos perjudiciales para sus anfitriones, serán los mismos en todos los koalas, como los antiguos retrovirus endógenos en humanos.
Por supuesto, la recombinación no puede ser la única forma en que los retrovirus colonizan un genoma. Las primeras intrusiones, por ejemplo, no podrían haberse basado en residentes anteriores. La maquinaria celular de un huésped puede cerrar el ADN viral directamente; o, si un virus comete un error durante su propia reproducción, podría encadenarse accidentalmente en su lugar. Los genomas de vertebrados están salpicados de docenas de estas tumbas genómicas, cada una de las cuales conmemora una antigua invasión diferente de un virus una vez virulento.
En su trabajo futuro, los científicos rastrearán cómo el retrovirus de koala continúa incrustarse en el genoma secuenciando los genomas de la descendencia de koala que han heredado copias rotas del virus. Además, el equipo planea continuar probando los vínculos entre el retrovirus del koala, el cáncer y la supresión inmune con la esperanza de preservar la disminución de las comunidades del koala vulnerable.
Willa Huston, profesora de microbiología en la Universidad de Tecnología de Sydney que no estaba afiliada al estudio, elogió el trabajo como "emocionante" y de "alta calidad", la observación de un "experimento científico realmente hermoso" que se desarrolla de forma natural en la naturaleza. Huston, quien estudia clamidia en los koalas, también enfatiza la importancia de estos hallazgos para el futuro de los koalas en general. "La siguiente etapa [en esta investigación] es comprender lo que significa para la conservación de esta especie", dice ella.
Si bien el retrovirus del koala ha logrado un buen número en los marsupiales masticadores de eucalipto de Australia, aún puede haber una luz al final del túnel: la unión de virus y vertebrados a veces puede producir beneficios inesperados. Cuando los virus pisan los talones, el genoma del huésped ocasionalmente puede aprovechar los ingeniosos trucos del comercio de sus enemigos. Por ejemplo, en otros mamíferos, la formación de la placenta coopta una proteína retroviral. Sin esto, los humanos tal como los conocemos hoy simplemente no existirían. Quizás la estrategia defensiva de PhER es un presagio de tiempos por venir, cuando el retrovirus de koala también puede disfrutar de una relación menos antagónica (o incluso beneficiosa) con sus propietarios de koala. En las futuras generaciones por venir, los koalas aún pueden cambiar las tornas en uno de sus enemigos más formidables.
