La ketamina lleva una doble vida, cruzando la línea entre la ciencia médica y la droga del partido. Desde su invención a principios de la década de 1960, la ketamina ha tenido una existencia tranquila como anestésico veterinario y pediátrico administrado en altas dosis. Pero en una segunda vida más salvaje, los efectos de la ketamina en dosis más bajas, una profunda sensación de disociación del yo y del cuerpo, se convirtieron en un favorito ilícito entre los entusiastas psicodélicos. El pionero neurocientífico John Lilly, quien intentó facilitar la comunicación entre humanos y delfines, usó la droga a fines de la década de 1970 durante experimentos en tanques de privación sensorial. En la década de 1990, la droga había llegado a la pista de baile como "K especial".
Más recientemente, la ketamina ha asumido un tercer papel totalmente inesperado. Desde principios de la década de 2000, el fármaco se ha estudiado como un medicamento excepcionalmente poderoso para tratar la depresión severa y el trastorno obsesivo compulsivo (TOC). Cuando se administra como una infusión intravenosa, la ketamina puede aliviar los síntomas de depresión y TOC de los pacientes que no responden a los antidepresivos comunes como Prozac e incluso se resisten a tratamientos como la terapia electroconvulsiva (TEC).
Sin embargo, aún no está claro cómo la ketamina produce efectos antidepresivos. Los antidepresivos como el Prozac son inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) que aumentan los niveles del neurotransmisor serotonina en el cerebro, que se cree que aumenta el estado de ánimo. El principal mecanismo de acción de la ketamina para producir efectos anestésicos disociativos, por otro lado, depende de otro neurotransmisor, el glutamato.
"La hipótesis predominante para el efecto antidepresivo de la ketamina es que bloquea un receptor (o puerto de acoplamiento) para el glutamato", dice Carolyn Rodríguez, profesora de psiquiatría en Stanford, quien ha llevado a cabo algunas de las investigaciones pioneras sobre la ketamina como tratamiento para el TOC.
Sin embargo, una nueva investigación sugiere que la influencia de la ketamina en los receptores de glutamato, y específicamente el receptor NMDA, puede no ser la única causa de sus efectos antidepresivos. Según un estudio reciente en el American Journal of Psychiatry de Rodríguez y sus colegas de Stanford, la ketamina también podría activar un tercer sistema en el cerebro: los receptores opioides.
Se sabe que la ketamina se une débilmente al receptor opioide mu, actuando como un agonista para producir una respuesta fisiológica en el mismo sitio en el cerebro donde los narcóticos como la morfina ejercen su influencia. También se sabe que los opioides pueden tener efectos antidepresivos, dice Alan Schatzberg, profesor de psiquiatría en Stanford y coautor del nuevo estudio.
Para Schatzberg nunca tuvo sentido que los efectos antidepresivos de la ketamina fueran el resultado del bloqueo de los receptores de glutamato, ya que los intentos de usar otros medicamentos bloqueadores de glutamato como antidepresivos han fracasado en gran medida. El psiquiatra de Stanford, que ha pasado su carrera estudiando la depresión, se preguntó si los investigadores estaban activando, sin saberlo, los receptores opioides con ketamina.
"Podría probar esto utilizando un antagonista del sistema opioide para ver si bloqueó el efecto en las personas que responden a la ketamina", dice. "Y eso es lo que hicimos".
Los investigadores reclutaron a 12 sujetos con depresión resistente al tratamiento y les dieron una infusión de ketamina precedida por un placebo, o ketamina precedida por una dosis de naltrexona, un bloqueador del receptor de opioides. De ellos, siete sujetos respondieron a la ketamina con placebo, "y fue muy dramático", dice Schatzberg, y la depresión desapareció al día siguiente. "Pero en la otra condición, no mostraron ningún efecto", lo que sugiere que fue la actividad del receptor de opioides, no el bloqueo de los receptores de glutamato, la responsable.
Si bien los bloqueadores de opioides impidieron que la ketamina activara los receptores asociados, no bloqueó los efectos disociativos de los medicamentos, lo que sugiere que la disociación por sí sola no afectará la depresión. "No es eso, 'oye, te pondremos un poco raro y obtendrás el efecto'", dice Schatzberg.
El atractivo del uso de ketamina como antidepresivo es suficientemente claro. Mientras que los antidepresivos más típicos pueden requerir de seis a ocho semanas para producir beneficios, la ketamina funciona en cuestión de horas.
"Se les pide a nuestros pacientes que permanezcan allí hasta que la medicación y la terapia de conversación surtan efecto", dice Carlos Zarate, jefe de la rama de terapéutica experimental y fisiopatología del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH) que no estuvo asociado con el nuevo estudio. Mientras esperan los tratamientos tradicionales, los pacientes "pueden perder a sus amigos o incluso intentar suicidarse".
¿Un tratamiento que funcione dentro de las 24 horas? "Eso es enorme."
Un vial de ketamina. El medicamento se usa principalmente como anestésico, pero está ganando popularidad como un antidepresivo efectivo. (Wikimedia Commons) Pero el estudio que relaciona la ketamina con la actividad opioide significa que se requiere una dosis extra de precaución. Si bien la ketamina actúa rápidamente, los efectos antidepresivos del medicamento solo duran de unos días a una semana, lo que significa que se necesitarían dosis repetidas en la práctica. Los investigadores y los médicos deben considerar el riesgo de adicción en el uso a largo plazo, dice Schatzberg. "Creo que eventualmente entrarás en alguna forma de tolerancia, y eso no es bueno".
Sin embargo, el nuevo hallazgo se basa en solo siete sujetos, y aún debe ser replicado por otros científicos, dice el profesor de psiquiatría de Yale, Greg Sanacora, que no participó en el nuevo estudio. E incluso si el ensayo se repite, no probaría que la actividad opioide de la ketamina es responsable de sus efectos antidepresivos.
"No muestra eso en absoluto", dice Sanacora, que estudia glutamato, trastornos del estado de ánimo y ketamina. "Muestra que el sistema de opioides necesita estar funcionando para obtener esta respuesta".
Sanacora compara el nuevo estudio con el uso de antibióticos para tratar una infección del oído. Si administró un medicamento adicional que bloquea la absorción de antibióticos en el estómago, bloquearía el tratamiento de la infección del oído, pero no concluiría que los antibióticos combaten las infecciones del oído a través de la absorción del estómago: solo necesita un estómago que funcione normalmente para permitir el antibiótico. para hacer su trabajo Del mismo modo, los receptores de opioides podrían necesitar funcionar normalmente para que la ketamina produzca efectos antidepresivos, incluso si la actividad de los opioides no es directamente responsable de esos efectos.
Para complicar aún más las cosas, los placebos a menudo causan que los pacientes experimenten menos dolor, pero se ha demostrado que los bloqueadores de opioides como la naltrexona previenen esta respuesta, según Sanacora. Podría ser, sugiere, que todo el aparato de la clínica (el personal de enfermería, el equipo) ejerció un efecto placebo mediado por el sistema opioide del cerebro, y los pacientes que recibieron naltrexona simplemente no respondieron a ese efecto placebo.
"Esa es una herramienta muy importante y poderosa que se encuentra en toda la medicina, no solo en la psiquiatría", dice Sanacora. "Y sabemos que el sistema de opiáceos está involucrado, hasta cierto punto, en ese tipo de respuesta".
También es posible, señalan los investigadores en el documento, que la acción de la ketamina en el receptor de glutamato sigue siendo importante. "La ketamina actúa en tres fases distintas: efectos rápidos, efectos sostenidos y retorno a la línea de base", dice Rodríguez. La señalización de los opioides puede llegar a mediar los rápidos efectos de la ketamina, mientras que "el sistema de glutamato puede ser responsable de los efectos de mantenimiento después de que la ketamina se metaboliza".
Una interpretación es que la ketamina bloquea los receptores de glutamato en las neuronas que son inhibitorias, lo que significa que le indican a otras neuronas que disparen menos señales. Al bloquear la activación de estas neuronas, la ketamina puede mejorar la actividad de glutamato en el resto del cerebro, produciendo efectos antidepresivos que persisten después de que la actividad de los opioides se apaga.
"La realidad es que está en una zona gris", dice Sanacora. "Esta es solo una pequeña pieza de un gran rompecabezas o preocupación que realmente necesitamos para ver los datos en total".
Esa información está por llegar. Los resultados de un ensayo clínico de Janssen Pharmaceuticals con esketamina, un isómero de ketamina, y que involucra a cientos de sujetos pronto se harán públicos, según Sanacora, quien ha consultado a la compañía. Y en el NIMH, Zarate y sus colegas están estudiando la hidroxiorcetatamina, un metabolito de la ketamina que puede proporcionar los mismos beneficios pero sin los efectos secundarios disociativos.
El objetivo final de toda esta investigación es encontrar un medicamento similar a la ketamina con menos responsabilidades, y ese objetivo es llevar a los investigadores a los fundamentos de la ciencia.
"Para mí, una de las partes emocionantes de este estudio es que sugiere que el mecanismo de la ketamina es complicado, actúa sobre diferentes receptores más allá del glutamato y es el comienzo de este emocionante diálogo", dice Rodríguez. "A veces, la gran ciencia plantea más preguntas que respuestas".
