Agarro el asiento mientras el Ferrari se detiene abruptamente en una intersección, luego ronronea impacientemente hasta que la luz cambia. Cuando despega, el rugido se siente extrañamente extravagante para las calles tranquilas de los suburbios de Columbus, Ohio.
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El conductor es Carlo Croce, un científico italiano de 64 años con una gran voz, cabello despeinado y rizado y expresivos ojos oscuros. Dirige el Programa de Genética del Cáncer Humano en la Universidad Estatal de Ohio, y su Scaglietti Ferrari plateado es un símbolo apropiado de su enfoque de la ciencia: grandioso, de gran potencia y, en estos días, especialmente ardiente.
Croce, quien creció en Roma como el único hijo de un padre ingeniero mecánico y una madre ama de casa, fue a la escuela de medicina en la Universidad de Roma y vino a los Estados Unidos en 1970 para estudiar el cáncer. "Pensé que era el lugar para trabajar en ciencia", dice. Croce fue uno de los primeros científicos en establecer que el cáncer, el crecimiento descontrolado de las células que normalmente se mantienen bajo control, puede ser causado por cambios genéticos. Él ha identificado alteraciones genéticas particulares asociadas con los cánceres de pulmón y esófago, así como con varios tipos de linfoma y leucemia.
Los colegas dicen que Croce tiene notables instintos científicos. "Si extiende cinco cosas frente a él, casi puede elegir la que va a funcionar", dice Webster Cavenee, director del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer en San Diego. "Puede oler algo interesante, y casi nunca se equivoca".
Hace unos años, Croce comenzó a detectar uno de los descubrimientos más sorprendentes y prometedores en la investigación del cáncer. El descubrimiento lo colocó a él y a sus colaboradores a la vanguardia de un campo en auge que promete mejores técnicas para diagnosticar enfermedades y, esperan, nuevos tratamientos más efectivos. De hecho, el último trabajo de Croce es parte de una nueva forma de ver los genes y cómo la vida se regula a sí misma. Lo que hace aún más notable el hecho de que su visión llegó solo después de que él y sus compañeros de trabajo habían corrido a toda velocidad hasta un callejón sin salida.
Una de las glorias de la ciencia del siglo XX fue el descubrimiento en 1953 de la estructura del material genético ADN; Es un polímero largo en forma de escalera torcido en una doble hélice. Cada peldaño es una cadena de compuestos químicos, llamados bases, y su secuencia exacta codifica las instrucciones de un gen, al igual que las letras de una palabra. A lo largo de las décadas, montañas de evidencia de laboratorio llevaron a los científicos a hacer dos suposiciones fundamentales sobre los genes.
Primero, un gen es relativamente grande, típicamente consiste en decenas de miles de bases químicas en una fila.
Segundo, el trabajo principal de cualquier gen en particular es instruir a las células para que produzcan su proteína correspondiente. Una proteína es una molécula grande y complicada que realiza una función específica dependiendo de cómo está hecha: puede ser parte de una fibra muscular o una enzima que digiere los alimentos o una hormona que controla la fisiología, entre muchas otras cosas.
Ciertamente Croce sostuvo estas suposiciones cuando, a principios de la década de 1990, se propuso identificar un gen involucrado en la leucemia linfocítica crónica, o CLL. El cáncer de sangre llena la médula ósea y los ganglios linfáticos con células cancerosas que desplazan a las células sanas del sistema inmunitario, lo que hace que el cuerpo sea menos capaz de combatir las infecciones. Croce había analizado las células cancerosas de personas con CLL y descubrió que a muchos les faltaba el mismo segmento largo de ADN. En algún lugar de ese segmento, razonó, era un gen crucial para evitar que los glóbulos blancos se vuelvan cancerosos.
Durante casi siete años, Croce y sus colegas siguieron concentrándose en diferentes partes de esa larga cadena de ADN sospechosa, determinando minuciosamente su secuencia genética, base por base. También hicieron numerosos experimentos para probar si los genes podrían causar CLL.
Se poncharon. "Caracterizamos cada gen sangriento presente en ese ADN y ninguno de ellos era el gen" asociado con CLL, recuerda Croce. "Estaba muy frustrado". También lo fueron sus alumnos y colaboradores. "Oh, quemé la vida de algunas personas", agrega Croce. Un investigador abandonó la ciencia por completo para obtener un título en administración de empresas.
En 2001, Croce contrató a George Calin, un gastroenterólogo rumano, para asumir el proyecto que todos habían llegado a odiar. "No tenía nada peor en el laboratorio", bromea Calin.
"Mira", le dijo Croce a Calin, "el gen tiene que estar allí".
Casi al mismo tiempo, una nueva comprensión de la genética comenzaba a circular. Por extraño que parezca, fue facilitado por un gusano mutante que no pudo poner huevos. El animal se encontró con un destino horrible: cientos de huevos eclosionaron dentro de su cuerpo, haciendo que se abriera de golpe. Victor Ambros, biólogo del desarrollo en Harvard (ahora en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts), estaba estudiando la mutación responsable del defecto genético del gusano. El gusano, Caenorhabditis elegans, es una criatura microscópica que a los genetistas les encanta estudiar porque es fácil de cultivar (se alimenta de bacterias comunes) y es transparente, por lo que se pueden observar sus 900 o más células a medida que se desarrollan. Curiosamente, mientras Ambros buscaba el gen mutado, la sección donde aparentemente tenía que ser demasiado pequeña para contener un gen normal. "Se hizo cada vez menos claro que este fragmento de ADN podría codificar una proteína", dice. "Fue bastante sorprendente".
Al otro lado del río Charles, en el Hospital General de Massachusetts, un biólogo molecular llamado Gary Ruvkun estaba estudiando un mutante diferente de C. elegans . Ambros y Ruvkun sospecharon que el gen que Ambros estaba buscando controlaba de alguna manera el gen que había salido mal en los gusanos de Ruvkun. Trabajando en una corazonada, decidieron comparar los dos genes para ver si se parecían entre sí.
"Nos enviamos correos electrónicos nuestras secuencias y acordamos llamar más tarde si vimos algo", recuerda Ambros. "Uno de nosotros llamó al otro y le dije: 'Gary, ¿lo ves? Y él dijo:' ¡Sí, lo veo! '". Encontraron una combinación perfecta: un tramo de ADN de la secuencia genética breve de Ambros idéntica a una sección del gen de tamaño normal de Ruvkun.
El gen de Ambros era realmente pequeño, solo 70 bases de largo, no 10, 000 bases como otros genes. Más extraño aún, el gen no produjo una proteína, como lo hacen otros genes. En cambio, hizo otro tipo de material genético, que ahora se llama microARN. Los genes tradicionales también producen ARN, una molécula que es químicamente similar al ADN, pero ese ARN es de corta duración, sirviendo como un simple mensajero o intermediario en la construcción de proteínas. Pero este microARN era el producto final del gen, y no era un simple mensajero.
MicroRNA, se dieron cuenta Ambros y Ruvkun, funcionaban mediante un mecanismo intrigante: actuaba como una tira de velcro en miniatura. Debido a que el gen microARN coincidía con parte de un gen tradicional, el microARN se adhirió al ARN producido por el gen tradicional. Al hacerlo, bloqueó la producción de proteínas del otro gen.
Fue un hallazgo fascinante, pero los dos científicos pensaron que era una rareza hasta que, siete años después, en 2000, una investigadora en el laboratorio de Ruvkun, Brenda Reinhart, encontró un segundo gen microARN en el gusano. "Eso me dijo que los ARN pequeños serían más comunes de lo que esperábamos", dice el biólogo de desarrollo Frank Slack, quien ayudó con el descubrimiento en el laboratorio de Ruvkun y ahora está en Yale.
El laboratorio de Ruvkun comenzó a buscar genes de microARN en otros animales. Como sucedió, fue un buen momento para buscar anomalías genéticas. En 2001, los científicos completaron un borrador de toda la secuencia de ADN humano, conocido como genoma humano, y rápidamente secuenciaron otros genomas, incluidos los del ratón, la planta de mostaza, la mosca de la fruta y el parásito de la malaria. Algunos genomas estaban disponibles en las bases de datos de Internet, y Ruvkun encontró el mismo gen microARN del gusano C. elegans en moscas de la fruta y seres humanos. Luego encontró el gen en moluscos, peces cebra y otras especies. Mientras tanto, el grupo de Ambros y otros estaban encontrando docenas de genes adicionales de microARN.
Los resultados fueron tentadores, después de todo, no todos los días se descubre una nueva clase de genes, pero no estaba claro qué papel podrían desempeñar estos genes en miniatura en la vida de las personas.
Fue entonces cuando Carlo Croce y George Calin decidieron analizar de nuevo el misterioso caso del gen de la leucemia faltante. Calin, quien ahora es biólogo molecular en el Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas, tipeó las secuencias conocidas de genes de microARN en su computadora, comparándolas con el tramo de ADN que les falta a las células cancerosas de muchos pacientes con CLL. "Estaban exactamente allí", recuerda: dos genes de microARN se sentaron justo donde se suponía que estaba el gen supresor de CLL.
Calin llamó a Croce al laboratorio de inmediato: "Dr. Croce, ¡estos son los genes!"
Croce miró a Calin y parpadeó. "¡S ---!", Lo recuerda Calin diciendo. "¡Estos son los genes!"
Calin y Croce analizaron muestras de sangre de pacientes con leucemia y descubrieron que el 68 por ciento contenía poco o ninguno de los dos microARN, mientras que las células sanguíneas de las personas sin cáncer tenían muchas de las moléculas. Calin y Croce estaban convencidos: estos dos pequeños genes producían microARN que suprimían el cáncer.
"Me sorprendió", dice Croce. "Teníamos el dogma de que todos los genes del cáncer eran genes que codifican proteínas", dice Croce. MicroRNA "explicó muchas cosas que no podíamos explicar antes. Cambió la forma en que consideramos el problema".
Calin y Croce publicaron su hallazgo en 2002, la primera vez que alguien implicaba microARN en enfermedades humanas.
Desde entonces, "en cada cáncer que observamos, encontramos una alteración en el microARN", dice Croce. "Probablemente en todos los tumores humanos hay alteraciones en el microARN".
Croce vive en una mansión señorial en el suburbio de Upper Arlington en Columbus. Montones de correo están dispersos en la mesa de la cocina cuando llegamos. Croce ha estado fuera de casa durante semanas, asistiendo a conferencias y dando charlas en los Institutos Nacionales de Salud en Bethesda, Maryland, la Academia Nacional de Ciencias en Washington, DC, una reunión sobre cáncer en San Diego, la Universidad Johns Hopkins en Baltimore y tres reuniones en Italia. La casa se siente vacía y sin usar.
"Esencialmente, es solo para dormir", dice más tarde el hijo de Croce, Roberto, de 29 años, sobre la casa de su padre. "En su mayoría, simplemente estaciona sus posesiones allí. Si está en la ciudad, está en el trabajo o pasa el rato conmigo". Roberto está trabajando para obtener un doctorado en economía en el estado de Ohio. (Carlo, que nunca se ha casado, también tiene una hija de 12 años que vive en Buenos Aires).
Dentro de la casa, el arte, no la ciencia, ocupa un lugar central. Croce posee más de 400 pinturas de maestros italianos de los siglos XVI al XVIII. Construyó un ala cavernosa de 5, 000 pies cuadrados (techos de 21 pies y todo) para exhibir algunas de las pinturas más grandes.
Croce dice que compró su primera pintura cuando tenía 12 años, por $ 100. Le gusta comprar pinturas cuando sospecha quién es el artista pero no está seguro. "Nunca le pregunto a alguien", dice. "Simplemente lo compro y luego puedo estar equivocado o tener razón". Compró una pintura por $ 11, 500 en una galería en Nápoles. Pensó que podría ser por un pintor barroco llamado Bartolomeo Schedoni. "Hice una foto después de que fue restaurada y se la envié al experto en Schedoni. Él dijo: 'Oh, sí, ese es el Schedoni'". La pintura, dice Croce, probablemente vale 100 veces más de lo que pagó.
"Su colección de arte tiene la misma inclinación experimental que su ciencia", dice Peter Vogt, investigador de cáncer en el Instituto de Investigación Scripps en La Jolla y amigo de Croce.
A lo largo de los años, Croce ha patentado varios descubrimientos y cofunda tres empresas. Su laboratorio en Ohio State está en los dos pisos superiores de un edificio de diez pisos. Con un personal de aproximadamente 50 personas, el laboratorio tiene un presupuesto de aproximadamente $ 5 millones al año, lo que está a la par con una pequeña empresa de biotecnología. Su financiación proviene de subvenciones federales y privadas.
"Hay muchas personas que dirían que es completamente exitoso porque tiene una gran cantidad de recursos. De hecho, creo que es al revés; creo que tiene grandes cantidades de recursos porque es exitoso", dice Cavenee.
Tan pronto como Croce sospechó una conexión entre los microARN y el cáncer, comenzó a hacer preguntas: ¿Las células cancerosas tendrían diferentes cantidades de microARN que las células normales? ¿Serían algunos microARN más comunes que otros en ciertos tipos de cáncer? "Realmente fue la primera persona en dar ese salto", dice Slack sobre la apuesta inicial de Croce por los microARN. "Se necesitó a alguien con la visión y el dinero de Carlos para realmente avanzar en el campo".
En 2003, Croce reclutó a Chang-Gong Liu, entonces desarrollador de microchips en Motorola, para diseñar una herramienta que pueda evaluar la presencia de microARN en una muestra de células o tejidos. Usando la herramienta, llamada microarrays, el laboratorio de Croce ha encontrado microARN que parecen ser únicos para ciertos tipos de cáncer. Para el 3 al 5 por ciento de los pacientes cuyo cáncer ha hecho metástasis o se ha diseminado de una fuente desconocida dentro del cuerpo, las implicaciones de este hallazgo son enormes. Debido a que saber dónde comenzó el cáncer es la clave para un tratamiento óptimo (los tumores que surgen en diferentes tejidos responden a diferentes enfoques) los microARN pueden ayudar a los oncólogos a prescribir los mejores tratamientos para tales pacientes.
Los microARN también pueden estimar la gravedad de un cáncer. Croce y sus colaboradores descubrieron que los niveles de dos microARN, llamados Let-7 y mir-155, predecían la supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón. El grupo de Croce también ha encontrado microARN que predicen si la CLL de un paciente se volverá agresiva o se mantendrá leve. En el futuro, el perfil de microARN de un paciente podría indicar si debe someterse a un tratamiento agresivo y arriesgado o un tratamiento más suave y seguro.
Hoy, los investigadores han identificado alrededor de 40 genes de microARN asociados con cánceres, incluidos los de mama, pulmón, páncreas y colon. Al igual que los genes convencionales que producen proteínas, los genes de microARN también pueden ser promotores del cáncer, causando la enfermedad si producen demasiados microARN. O pueden ser supresores de cáncer; Si se dañan o se pierden, se produce cáncer. Además, los científicos han comenzado a comprender cómo interactúan los microARN con los genes tradicionales del cáncer, revelando una compleja centralita de conexiones que parecen ocurrir dentro de las células a medida que la enfermedad se hace cargo.
La mayor esperanza de Croce es que algún día los microARN puedan usarse como terapias. "Estoy convencido, absolutamente convencido", dice, "de que los microARN se convertirán en drogas". En algunos experimentos recientes, él y un colega han inyectado microARN en ratones con leucemia o cáncer de pulmón. Las inyecciones, dice, detuvieron el crecimiento del cáncer.
"La evidencia es extremadamente fuerte en este momento" de que los microARN desempeñan un papel fundamental en el cáncer ", dice Slack, " y se vuelve cada vez más fuerte cada día ".
El cáncer no es la única enfermedad en la que los microARN están emergiendo como jugadores importantes. Los estudios ahora sugieren que estos genes en miniatura están involucrados en la función del sistema inmune, enfermedades del corazón, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer y síndrome de Tourette. Más allá de eso, hay una larga lista de enfermedades que parecen tener una base genética, pero para las cuales no se ha identificado ningún gen convencional. Thomas Gingeras, un investigador del genoma en el Laboratorio Cold Spring Harbor en Nueva York, cree que algunas de estas enfermedades finalmente estarán relacionadas con los microARN. "Creo que sin duda será el caso", dice.
Quizás eso se deba a que las pequeñas moléculas ejercen mucha influencia sobre el resto del cuerpo. Los científicos estiman que los humanos tienen alrededor de 1, 000 genes de microARN, que parecen controlar la actividad de al menos una cuarta parte de nuestros 25, 000 genes codificadores de proteínas. "Estamos asombrados por ese número y creemos que es un mínimo", dice el premio Nobel Phillip Sharp del MIT, en cuyo laboratorio se estudian los microARN.
No es de extrañar, entonces, que algunos científicos expresen vergüenza y se arrepientan de no haber podido encontrar genes de microARN antes, principalmente porque no cuestionaron los supuestos básicos sobre los genes.
"No fue un problema tecnológico", dice Joshua Mendell, investigador de microARN de Johns Hopkins. "La tecnología que se requiere para estudiar los microARN no es diferente de la tecnología utilizada durante las últimas décadas", dice. "Era más una barrera intelectual".
Incluso Croce, a pesar de todo su éxito, lamenta no haber reconocido los microARN antes. A fines de la década de 1980, su equipo estaba buscando un gen canceroso en un tramo de ADN que no codificaba ninguna proteína. "Así que destrozamos el proyecto", dice Croce. Ahora sabe que el gen era un microARN. "El sesgo", dice, "es algo malo, malo".
Sylvia Pagán Westphal es una escritora que vive en Boston y se especializa en temas de genética, biología y medicina.
"Estamos cambiando el dogma" sobre lo que los científicos creen sobre el ADN humano, dice el investigador George Calin (en su Laboratorio de la Universidad de Texas). Pero su innovador trabajo con Croce comenzó mal. "No había nada peor", bromea. (Robert Seale) 
La sabiduría convencional sostenía que solo una gran extensión de ADN podría funcionar como un gen. El descubrimiento de una entidad genética ignorada altera esa visión. Croce "estaba aturdido". (Greg Ruffing / Redux) 
Biólogo molecular Gary Ruvkun. (Jared Leeds) 
Biólogo del desarrollo Victor Ambros. (Jared Leeds) 
Mientras estudiaban mutantes de un gusano microscópico, Gary Ruvkun y Victor Ambros identificaron un gen que era increíblemente pequeño. "Estábamos emocionados de haber encontrado algo nuevo", dice Ambros, "y luego nos quedamos perplejos". (Investigadores fotográficos, Inc.) 
Gracias a estudios recientes, está claro que los microARN ayudan a que algunas células sean malignas (células de leucemia en rosa en medio de glóbulos rojos sanos). Ahora los investigadores esperan usar el material genético para mejorar el diagnóstico y los tratamientos del cáncer. (© 2009 Rector y Visitantes de la Universidad de Virginia) 
A Croce (en su casa en Ohio) le gusta comprar lienzos incluso antes de saber quién los pintó. "Su colección de arte tiene la misma inclinación experimental que su ciencia", dice un colega. (Greg Ruffing / Redux) 
MicroARN en el trabajo : un gen típico es un tramo largo de ADN, con bases químicas como los peldaños en la doble hélice; un gen codifica un mensajero RNS que dirige la construcción de una proteína designada. Un gen de microARN codifica una gran cantidad de ARN que puede adherirse a una parte de un ARN mensajero, desactivando el ensamblaje de proteínas. (Infografía 5W)
