Los elefantes son una de las mayores improbabilidades de la naturaleza, literalmente. Sus cuerpos colosales de alguna manera logran desafiar las probabilidades: a pesar del hecho de que sus células superan a los humanos en un factor de aproximadamente 100, la mortalidad por cáncer de elefante es de alguna manera solo un tercio de la nuestra.
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Esta desconcertante inconsistencia ha afectado a los científicos durante décadas. Incluso tiene un nombre: la paradoja de Peto, un guiño al epidemiólogo que notó el fenómeno por primera vez en la década de 1970, estudiando humanos y ratones. Pero una nueva investigación publicada hoy en Cell Reports muestra que, para mantener a raya al cáncer, los elefantes tienen un engañoso truco en sus trompas: un botón de autodestrucción molecular, reanimado desde más allá de la tumba.
A primera vista, ser multicelular parece un gran concierto. Permite la existencia de organismos más fuertes y complejos que pueden escalar la cadena alimentaria. Pero la cantidad es una espada de doble filo.
Imagina una baraja de cartas. Los cincuenta y dos corazones, espadas, tréboles y diamantes son células perfectamente sanas, pero los dos comodines son cáncer. Construir un cuerpo es como elegir cartas una por una de esta baraja inevitablemente apilada. Cuanto más grande es el cuerpo, más cartas se deben robar, y menores son las probabilidades de mantenerse a salvo. Cada tarjeta adicional es otro punto potencial de corrupción.
Todo lo que necesita el cáncer es una sola célula, un bromista malicioso, para mutar y enloquecer, creando finalmente un ejército insaciable que atesora los recursos naturales del cuerpo y desplaza los órganos vitales.
La ciencia a menudo ha confirmado este patrón inquietante: cuando se trata de perros, las razas más voluminosas tienen tasas más altas de tumores, mientras que los cachorros más castigos se salvan. En los humanos, simplemente ser unos centímetros más alto aumenta el riesgo de cáncer.
Sin embargo, los gigantes como los elefantes y las ballenas levantan sus narices a menudo considerables ante esta tendencia. De alguna manera, estas gigantescas especies tienen menos comodines en su mazo o han ideado alguna forma de excluirlas del producto final.
La paradoja de Peto ha pesado en la mente de Vincent Lynch, profesor de biología evolutiva en la Universidad de Chicago, durante años. Así que Lynch y su grupo de investigación estaban encantados de revelar una pieza del rompecabezas en 2015, cuando ellos y otros informaron que los elefantes llevan copias adicionales de un gen para combatir el cáncer llamado TP53 .
Para protegerse contra los peligros del crecimiento tumoral, incluso las células más ocupadas se detienen constantemente para verificar su progreso. Si una célula detecta daños o detecta un error, como un daño en su código de ADN que podría conducir al cáncer, debe tomar una decisión rápida: ¿es necesaria una reparación? Si es así, ¿vale la pena el tiempo y la energía? A veces, la respuesta es no, y la célula se catapulta a sí misma en un camino de autodestrucción. Prevenir el cáncer se trata de cortarlo de raíz, incluso si eso significa despedirse de una célula que de otro modo sería útil.
TP53 produce una proteína que es el escrupuloso maestro de escuela de la célula, deteniendo diligentemente la línea de ensamblaje para realizar controles de rutina y control de calidad. Bajo la atenta mirada de TP53, se espera que las células muestren su trabajo y verifiquen sus respuestas. Si TP53 detecta un error particularmente grave, se ordenará a las células que se suiciden en un proceso llamado apoptosis. Si bien es extremo, tal sacrificio puede ser un precio que vale la pena pagar para evitar propagar un linaje de clones cancerosos.
Con una verdadera caballería de TP53, 20 pares en cada celda, los elefantes están bien equipados para la vigilancia celular. Pero como un delegado superior, TP53 se escucha a través del intercomunicador, y no quedó claro qué estaba llevando a cabo exactamente sus órdenes de marcha y cómo.
Juan Manuel Vázquez, un estudiante graduado en el grupo de investigación de Lynch, razonó que un ejército escolar también necesitaría secuaces en espadas para hacer su trabajo sucio. Entonces decidió buscar en el genoma del elefante otros genes con múltiples copias. Cuando Vázquez ordenó los genes de elefante por la cantidad de duplicaciones que habían sufrido, no le sorprendió ver a TP53 mojigato en la parte superior de su lista. Inmediatamente debajo de él, sin embargo, había un gen llamado "factor inhibidor de la leucemia" o LIF .
Con un nombre como ese, el gen podría haber sido llamado "resultado publicable". Para Lynch y Vázquez, parecía casi demasiado bueno para ser verdad. Y muy bien podría haber sido; Vázquez aún tenía que demostrar que su gen candidato realmente estaba a la altura de su apodo.
Las ballenas son otro ejemplo de la paradoja de Peto: a pesar de su tamaño, están misteriosamente libres de cáncer. (Wikimedia Commons) Cuando los investigadores registraron los genomas de 53 especies diferentes de mamíferos, descubrieron que las células de la mayoría de estos animales, incluidos los humanos, portaban solo un par de genes LIF . Pero los elefantes, los hyraxes de roca y los manatíes, que están estrechamente relacionados, tenían entre siete y 11 pares adicionales de LIF. En el ancestro común de estos animales, alguien había dejado el gen original en la copiadora y se había alejado. Sin embargo, la mayoría de los duplicados de LIF eran solo exploraciones parciales y se habían extinguido con el tiempo.
Pero, en este cementerio tranquilo, un zombie solitario se agitó: a diferencia de los demás, una copia, LIF6, se resucitó solo en la línea de elefante. De alguna manera, el elefante LIF6 había adquirido subrepticiamente un interruptor de encendido que lo hacía sensible al TP53, una mutación aleatoria e improbable que transformaba la basura genética en maquinaria viable. "Es una de esas cosas casi desconocidas", dice Vázquez.
Ahora, cuando TP53 hizo señas severamente, LIF6 vino corriendo. Cada vez que se comprometía la integridad genética de una célula de elefante, TP53 activaba el interruptor de LIF6 . LIF6 produciría una proteína que perforaría las mitocondrias de la célula, o centro energético. Este movimiento, que efectivamente destruyó el motor de la celda, desencadenó un seppuku celular instantáneo. Y cuando los investigadores bloquearon la expresión de LIF6 en las células de elefante , es menos probable que se autodestruyan en respuesta al daño del ADN potencialmente canceroso, en lugar de parecerse a las células más resistentes de la mayoría de los otros mamíferos. Parecía que las células de elefante renunciaron rápidamente al fantasma, pero cuando se trataba de cáncer, fue una bendición disfrazada.
Este sistema, aunque voluble, parecía proteger el cuerpo del elefante. No era que los elefantes tuvieran menos comodines cancerosos en sus cubiertas; simplemente eran más aptos para arrojar bromistas a la pila de descarte y dibujar nuevamente. Al obligar a las células a morir antes de que pudieran volverse cancerosas, LIF6 las estaba protegiendo de la enfermedad.
Jessica Cunningham, bióloga del cáncer en el Centro de Cáncer Moffitt que no estaba afiliado al estudio, elogió la calidad "de primer nivel" de la investigación. "Están utilizando todos los mejores experimentos que puedes hacer para investigar esto", dice ella.
Desde el exterior, los elefantes parecen haberlo resuelto. ¿Por qué no han seguido todas las formas de vida? Como dice Lynch, "No hay tal cosa como un almuerzo gratis".
Cunningham confirma esta noción. "El costo de la supresión del cáncer en organismos multicelulares debe ser muy costoso", dice ella. "Si fuera barato, lo haríamos todo el tiempo".
Resulta que el capricho celular viene con desventajas significativas. Las células de activación feliz pueden ser demasiado rápidas para rescatar. Cada célula abortada necesita ser reemplazada, y comenzar desde cero es un proceso engorroso.
Chi Van Dang, quien también estudia la base molecular de la paradoja de Peto pero no participó en esta investigación, señala que podría haber otras explicaciones de por qué los elefantes no contraen cáncer. Por ejemplo, las especies más grandes tienden a tener metabolismos más lentos. Las células que se toman su tiempo con el crecimiento y la división podrían tener más tiempo para abordar los errores genéticos.
"La correlación [con duplicaciones de supresores de tumores y reducción del riesgo de cáncer] es clara, pero no tenemos causa y efecto", explica Dang, quien es el director científico del Instituto Ludwig para la Investigación del Cáncer y profesor de The Wistar. Instituto en Filadelfia. El caso de esto puede ser especialmente cierto cuando se observa más del árbol de la vida: los elefantes no están solos en contrarrestar la paradoja de Peto. Las duplicaciones de TP53 y LIF6 pueden ser una forma de evitar el cáncer, pero estas anomalías genéticas no se han encontrado en otras especies resistentes al cáncer como las ballenas, lo que significa que es probable que existan muchos más tipos de supresión del cáncer.
Además, según Cunningham, la supresión del cáncer no siempre va de la mano con un cuerpo grande. Las ratas topo y los murciélagos desnudos del tamaño de una pinta también son inusualmente resistentes al cáncer. Todavía pueden estar en juego otros factores, como un sistema de reparación hipereficiente que puede corregir el daño del ADN antes de que sea demasiado tarde.
Por supuesto, estos diferentes métodos para prevenir el cáncer no son mutuamente excluyentes. Los científicos tienden a estar de acuerdo en que una vía, no importa cuán poderosa sea, es poco probable que explique toda la paradoja de Peto, especialmente a través de diversas especies que han estado evolutivamente separadas durante milenios.
En uno de sus experimentos finales, Vázquez y sus colegas agregaron LIF6 a las células de los roedores, que normalmente transportan solo un par de genes LIF . Con un nuevo conjunto de monitores de sala sicofánticos para prestar atención al TP53, las células de roedores lesionadas caminaron ansiosamente por la tabla. Pero el efecto fue modesto: debido a que las células de roedores difieren de las células de elefante en muchas otras formas (incluida una notable falta de pares adicionales de TP53 ), simplemente agregar LIF6 no fue suficiente para generar híbridos totalmente resistentes al cáncer. Como tal, Lisa Abegglen, bióloga en cáncer del Instituto de Cáncer Huntsman de la Universidad de Utah, dice que se necesitan más estudios para confirmar que la manipulación de LIF6 en las células de otros mamíferos, incluidos los humanos, es una consecuencia.
Sin embargo, Abegglen, quien dirigió uno de los estudios originales sobre la abundancia de TP53 en elefantes en 2015 pero no participó en esta investigación, enfatiza que las diferencias entre especies no invalidan hallazgos tan importantes.
"Cada especie tendrá una defensa diferente", dice ella. “Cuanto más comprendamos sobre la biología básica, más podremos manipular las células humanas para que sean como estos animales. La naturaleza tiene mucho que enseñarnos si sabemos dónde mirar ".
