Un juanete, puede que tengas la desgracia de saber, es un crecimiento óseo que se forma en la base del dedo gordo del pie. Cuando esa protuberancia comienza a irritar el resto del pie, tiene que desaparecer.
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Hacer una mueca sería la reacción correcta aquí. En la escala de dolor, una bunionectomía no se compara con el corte de una extremidad; ni es particularmente riesgoso desde el punto de vista médico. Pero dado que "implica afeitarse el hueso extra y cortar el dedo gordo del pie por la mitad y volver a unirlo", dice David Soergel, director médico de la compañía farmacéutica Trevena Inc, "en realidad es una cirugía muy dolorosa". la calidad lo convierte en la cirugía perfecta para probar analgésicos nuevos y de vanguardia, como la Oliceridina, el compuesto opioide más nuevo y prometedor de Trevena.
Durante más de 200 años, los médicos han calmado el dolor de sus pacientes con morfina, la droga aislada de la adormidera y que lleva el nombre de Morfeo, dios griego de los sueños. Y la morfina ha estado a la altura de su reputación como analgésico efectivo. Pero debido a cómo funciona en el sistema nervioso central, la morfina también tiene una serie de efectos secundarios notorios, desde náuseas hasta depresión respiratoria potencialmente mortal y adicción. Entonces, en 2014, Soergel y su equipo estaban buscando un analgésico más seguro y más efectivo. La esperanza era que la Oliceridina podría proporcionar un alivio del dolor igual o mejor que la morfina, al tiempo que reducía esos efectos secundarios desagradables.
En el ensayo, 330 pacientes con bunionectomía recibieron Oliceridina, morfina o un placebo después de la cirugía. Los que recibieron cualquiera de los medicamentos informaron alivio del dolor en minutos (en lugar de horas para las almas pobres a las que solo se les había administrado el placebo). Pero mientras los pacientes que recibieron 4 mg de morfina informaron que les tomó aproximadamente media hora sentir alivio, los que recibieron 4 mg de Oliceridina informaron un promedio de solo dos minutos. La oliceridina, que fue diseñada para aprovechar la nueva comprensión de los investigadores sobre la neurociencia subyacente de los opioides, en última instancia demostró ser un analgésico tres veces más potente que la morfina. Aún mejor, los estudios revisados por pares mostraron que era mucho menos probable que causara efectos secundarios peligrosos.
El resultado "podría ser un avance sustancial en la farmacoterapia con opioides", informaron Soergel y sus colegas en la revista PAIN en junio de ese año. Ampliaron el potencial de la droga en el resumen de otro estudio, presentado en octubre de 2016 en la reunión anual de la Sociedad Americana de Anestesiólogos. "Este nuevo mecanismo de acción podría conducir a ... una analgesia rápida y efectiva con una mayor seguridad y tolerabilidad", escribió el equipo.
Hoy, la Oliceridina es el único compuesto opioide de este tipo que se prueba en humanos. Ahora se encuentra en ensayos clínicos de Fase III, con resultados a principios de 2017; Si todo va bien, podría llevarse al mercado en los próximos años, según el cofundador de Trevena, Jonathan Violin. El potencial de la droga es grande. La oliceridina, y otros compuestos similares, podrían ser solo el primero de una gran cantidad de medicamentos con todo el poderoso alivio del dolor de la morfina, pero muchos menos efectos secundarios devastadores. Y todo ha sido posible gracias a nuestra nueva comprensión de la neurociencia detrás de estos compuestos. "Este podría ser el primero en lo que podría pensar como una nueva clase de opioides", dice Violin.
Y la verdad es que ya es hora.
Una tableta de Vicodin, uno de los muchos opioides recetados en el mercado hoy en día. (Norma Jean Gargasz / Alamy) Una revolución en espera
Hay pocos elementos de la medicina que no han progresado desde el siglo XIX. Hoy en día, los médicos trabajan en quirófanos antisépticos y manejan antibióticos para combatir infecciones, en lugar de sierras óseas para la eliminación de extremidades gangrenosas. La anestesia moderna es un brebaje médico sofisticado, en comparación con el cloroformo en un trapo o un trago de whisky. Pero cuando se trata de tratar el dolor severo, todavía confiamos en la misma sustancia que hemos estado usando desde al menos 3400 a. C.: el opio.
Hay una razón por la que hemos sido tan leales a esta flor: funciona. Desde la antigüedad, los humanos han utilizado el poder de la adormidera para aliviar el dolor, tratar enfermedades y generar euforia. La civilización sumeria conocía a la amapola como hul gil, o "planta de alegría" hace más de 5, 000 años; Hay indicios visuales de la amapola en los artefactos griegos que se remontan a 1500 a. C. Los médicos romanos en el primer y segundo siglo EC recomendaron opio mezclado con vino antes de la amputación de las extremidades. En 1784, el cirujano británico James Moore registró el primer uso conocido de opio para aliviar el dolor después de la cirugía.
En 1805, el farmacéutico alemán Friedrich Serturner cambió el juego al aislar la morfina del opio. Otros desarrollos en ese siglo se ampliarían en ese éxito, mejorando la entrega y la destilación de este potente compuesto. En la década de 1850, el desarrollo de la jeringa hipodérmica permitió que se administraran dosis exactas de morfina directamente al torrente sanguíneo de un paciente, lo que sería clave para las amputaciones de hospital de campaña durante la Guerra Civil estadounidense. En la década de 1890, la morfina se expandió en una variedad de medicamentos similares a la morfina conocidos colectivamente como los opioides.
En conjunto, este conjunto de medicamentos, que actualmente están disponibles en forma de píldoras, inyecciones, piruletas y parches, ha revolucionado el tratamiento del dolor. Pero el alivio que traen no está exento de costo. La morfina también demostraría tener un lado oscuro. Incluso en el siglo XIX, la adicción entre los soldados era lo suficientemente frecuente como para ganarse el apodo de "la enfermedad del soldado".
Hoy, la adicción a la morfina es la enfermedad de Estados Unidos. En los Estados Unidos, la prescripción excesiva y el abuso de los medicamentos opioides ha llevado a una creciente crisis de adicción. Desde 1999, el número de sobredosis fatales de opioides en los Estados Unidos se ha cuadruplicado. Entonces, tenga la cantidad de recetas escritas para los analgésicos opioides. Según Debra Houry, directora del Centro Nacional para la Prevención y el Control de Lesiones en los CDC, se escribieron 249 millones de recetas de opioides en 2013, suficiente para que cada adulto estadounidense tenga su propia botella. Y muchos de los que se vuelven adictos a estos medicamentos pasan a una droga del mercado negro más barata y peligrosa: la heroína.
En la década de 1890, los productos farmacéuticos de Bayer comenzaron a comercializar heroína, que se elabora aplicando el proceso químico de acetilación a la morfina, como una alternativa supuestamente más potente y menos adictiva a la morfina. La heroína demostraría ser entre dos y cuatro veces más potente que la morfina, pero afirma que era menos adictiva resultaría infundada de manera dramática. En 2015, la Sociedad Estadounidense de Medicina de Adicciones estimó que casi 600, 000 estadounidenses eran adictos a la heroína. Según el informe del Cirujano General sobre adicción publicado en noviembre, más de 28, 000 estadounidenses murieron por el uso de opioides recetados o heroína en 2014.
¿Qué se puede hacer con esta epidemia de analgésicos altamente adictivos, a menudo fatales? La respuesta obvia, se podría pensar, sería deshacerse de los opioides. El problema es que hay mucho dolor que se puede esperar de un paciente y, hasta ahora, solo los opioides han estado disponibles para aliviarlo.
Pero eso puede estar a punto de cambiar. Una nueva investigación sobre los mecanismos moleculares subyacentes de los opioides ha hecho posible el descubrimiento de nuevos compuestos que podrían permitir el alivio del dolor sin algunos de los peores efectos secundarios de los opioides tradicionales. (La escritora científica Bethany Brookshire escribió recientemente sobre algunos de estos nuevos compuestos para Science News .) Si esta investigación da fruto, la morfina pronto podría seguir el camino de la sierra para huesos del siglo XIX, dando paso a una revolución de nuevos medicamentos que no causan dependencia física, y de la cual es imposible una sobredosis. Medicamentos para los cuales el riesgo de adicción será insignificante o incluso desaparecerá por completo.
Si salen bien.
Laura Bohn en su laboratorio en el Instituto de Investigación Scripps. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) La puerta doble
Los opioides tradicionales, incluida la morfina, el potente fentanilo sintético y la vicodina que obtiene de su dentista, funcionan uniéndose a los receptores de opioides en el sistema nervioso. Estos receptores vienen en tres sabores: mu, delta y kappa. Es en el receptor opioide mu donde los opioides hacen su magia, activando una cascada de señalización celular que desencadena sus efectos analgésicos. En el lenguaje de la neurociencia, los opioides son "agonistas" de los receptores mu, en oposición a los "antagonistas", que son compuestos que se unen a un receptor y lo bloquean, evitando la señalización celular. Cuando un opioide se une con el receptor mu-opioide, finalmente baja el volumen de los nervios que comunican el dolor. Esto, por supuesto, es el efecto deseado.
Desafortunadamente, eso no es todo lo que hace. Los opioides también liberan el neurotransmisor dopamina, que causa euforia y puede conducir a la adicción. Estos compuestos también inhiben la activación de las células nerviosas en general, incluso en partes del cerebro que regulan la respiración, lo que puede ser peligroso. Toma demasiado opioide y dejas de respirar y mueres; eso es lo que es una sobredosis. Los CDC estiman que 91 estadounidenses mueren todos los días por una sobredosis de opioides. Los efectos secundarios continúan, desde el estreñimiento hasta las náuseas y el rápido desarrollo de la tolerancia, por lo que se necesitan dosis cada vez más altas para obtener el mismo efecto.
Durante mucho tiempo, se pensó que este era solo el paquete. Que para lograr el alivio del dolor, tenía que vivir con los efectos secundarios, ya que eran el resultado de la señalización de los receptores opioides mu. Luego vino Laura Bohn, quien preparó el escenario para una nueva ciencia del alivio del dolor.
En 1999, Bohn era un investigador postdoctoral en el laboratorio Marc Caron de la Universidad de Duke que estudiaba cómo funcionaba el receptor de opioides en ratones. Esta era una investigación básica en ese momento, es decir, no se realizó como parte de un plan para desarrollar nuevos analgésicos. Más bien, dice ella, era el tipo de ciencia por el bien de la ciencia que se mira por los recortes presupuestarios. "Te acuerdas de la década de 1980, todos los políticos dirían: 'Poner un mouse en un plato caliente, ¿cómo puede ayudar esto?'", Dice Bohn, quien ahora es farmacólogo en el Instituto de Investigación Scripps en Júpiter, Florida. "Bueno, así es como eso ayuda".
En ese momento, los investigadores sabían que había dos proteínas involucradas en la señalización del receptor de opioides: la proteína G y otra llamada beta-arrestina. Para explorar la función de la beta-arrestina, Bohn tomó un grupo de ratones "knockout" beta-arrestin, animales que habían sido manipulados genéticamente para que sus cuerpos no contuvieran beta-arrestin, y les dio morfina junto con un grupo de control de ratones normales. Era bien sabido cómo reaccionaron los ratones a la morfina, por lo que cualquier respuesta diferente en los ratones knockout proporcionaría pistas sobre el papel de la beta-arrestina.
Cuando les das morfina, los ratones normales tienden a correr con aparente alegría. Los ratones noqueados no lo hicieron. "Cuando comenzamos a tratar a los animales con morfina, era realmente obvio la diferencia entre los tipos salvajes y los que carecían de la beta-arrestina", dice Bohn. "Obvio hasta el punto en que un niño de seis años entró al laboratorio y dijo: 'esos ratones son diferentes de los otros ratones'". Investigaciones posteriores mostraron signos aún más prometedores: los ratones knockout mostraron menos estreñimiento y depresión respiratoria cuando dado la morfina, y la morfina demostró ser más potente para aliviar el dolor.
De repente, parecía que la hipótesis de la espada de doble filo no era necesariamente cierta. Los efectos de los opioides, al parecer, no tenían que ser un paquete: podía evitar algunos de los efectos deseados y dejar otros. Como dice el violín de Trevena: "En ausencia de beta-arrestina, la morfina era un fármaco mejor".
El descubrimiento clave fue que los "receptores de opioides no son interruptores de encendido / apagado", explica Bohn. "No es el 'candado y la llave', donde entra la llave y gira la cerradura y simplemente se abre". En cambio, el receptor es como una doble puerta de jardín que puede abrirse en dos vías, la proteína G y la beta-arrestina caminos. Usa la morfina para desbloquear la puerta, y se abre como una unidad en ambos caminos. Cambie la puerta en sí para que el lado de beta-arrestina permanezca bloqueado, como en los ratones knockout de Bohn, y pueda abrirse solo en el camino de la proteína G y cosechar los beneficios cruciales de la morfina con menos efectos secundarios.
Puede que no siempre sea el caso, dice Bohn, que los efectos secundarios y los efectos deseados se dividan claramente en señalización de beta-arrestina y proteína G en cada receptor. Pero "estas son cosas que tenemos que aprender", dice. "Nos devuelve a la investigación básica y realmente comprende la fisiología".
El problema es que no se puede cambiar la puerta del receptor mu en los humanos; eso requeriría manipulación genética antes del nacimiento. Por lo tanto, lo que se necesitaba era un conjunto diferente de claves: nuevos medicamentos, "agonistas sesgados" de la proteína G, que abrirían solo el lado de la proteína G de la puerta y dejarían la caja de Pandora de efectos secundarios dañinos bloqueada de forma segura. En 2004, Bohn comenzó a buscar esas llaves; ella se uniría en 2008 por la gente de Trevena. "Tomaron esto hacia un camino de desarrollo de drogas y lo tomé hacia un camino académico", dice Bohn. "Creo que todos estamos dando vueltas y viendo que sí, hay alguna promesa para esto".
Un anuncio engañoso para Vicodin, publicado en 1992. (North Carolina Medical Journal, Vol. 53) La nueva morfina (s)
En términos de entrar en el mercado y en las recetas de los pacientes, la Oliceridina está actualmente a pasos agigantados por delante de sus competidores. Pero no es la única droga que promete. Otro compuesto, conocido como PZM21, parece deprimir la respiración, lo que significa ralentizar o impedir la respiración, en un grado menor que incluso la Oliceridina en roedores, según un trabajo publicado en la revista Nature en septiembre. También hay indicios de que podría ser menos gratificante, es decir, menos adictivo que los opioides tradicionales.
Al igual que Oliceridine, PZM21 es un compuesto opioide agonista sesgado, pero tiene una estructura química diferente. Los científicos aún no tienen claro qué sucede con esa diferencia en la estructura que explica los diferentes efectos de los dos compuestos, según el farmacólogo Brian Shoichet de la Universidad de California en San Francisco, uno de los autores del estudio Nature . "Aparte del uso clínico, PZM21, [Oliceridina] y otros, son moléculas de herramienta que pueden ayudarnos a comprender la biología de la adicción", dice. "Junto con la farmacología correcta, realmente podría ampliar nuestras oportunidades para descubrir moléculas muy nuevas que confieren efectos biológicos muy nuevos".
Otras líneas de investigación van más allá del enfoque de agonía parcial de Bohn. En la Facultad de Farmacia de la Universidad de Maryland, el investigador Andrew Coop ha pasado más de una década trabajando en un opioide sintético llamado UMB425, adoptando exactamente el enfoque opuesto de los investigadores que trabajan en agonistas sesgados como Oliceridine y PZM21. En lugar de diseñar un medicamento que sea cada vez más selectivo para alcanzar una ruta específica, pregunta: "¿qué tal si vamos por el otro lado y damos con un segundo objetivo que lo modula?" Este enfoque: usar un medicamento para golpear múltiples receptores: se conoce como polifarmacología. El resultado es un medicamento que, al menos en roedores, alivia el dolor mejor que la morfina con menos desarrollo de tolerancia.
Y esa es solo la punta de la revolución del analgésico. Otro ejemplo del enfoque de la polifarmacología es el trabajo de Stephen Husbands, químico farmacéutico de la Universidad de Bath. Su compuesto, BU08028, es estructuralmente similar a la buprenorfina, un medicamento utilizado para tratar los trastornos por consumo de opioides. Actúa tanto en el receptor opioide mu como en el receptor de nociceptina, que está relacionado con los receptores opioides. En los monos, los maridos mostraron que BU08028 alivia el dolor sin causar dependencia, adicción o depresión respiratoria.
Los nuevos analgésicos podrían ser solo el comienzo. Muchos receptores en el cerebro, incluidos los receptores de dopamina, serotonina y cannabinoides, también pueden apuntar usando el enfoque de agonismo sesgado, que tal vez produzca mejores antidepresivos u otras drogas. Según Violin, Trevena ya está estudiando un compuesto que actúa como un agonista sesgado en el receptor opioide delta como un posible medicamento para la migraña. Los medicamentos previos que se dirigieron al receptor delta causaron convulsiones, pero el compuesto de Trevena no (la teoría es que las convulsiones fueron causadas por la señalización de beta-arrestina).
Coop, que espera probar UMB425 en primates y un día en humanos, dice que toda competencia es algo bueno. "Es bueno tener todos estos mecanismos diferentes avanzando", dice. "Mejora nuestras posibilidades de que uno de ellos sea capaz de lograrlo".
Una dosis de precaución
El potencial de estos opioides de próxima generación es grande. Pero en el desarrollo de medicamentos, nada está garantizado. La oliceridina podría golpear algún problema imprevisto en ensayos clínicos; UMB425 podría resultar demasiado adictivo o demasiado tóxico en humanos. Un químico del mercado negro podría sintetizar uno de estos nuevos compuestos y causar una reacción reguladora. (Eso no es una preocupación abstracta: el año pasado, la DEA anunció temporalmente su intención de colocar los componentes activos de la planta de Kratom en el Anexo I restrictivo, siguiendo los informes de personas que usan la planta para tratar el dolor o la adicción a los opioides. Eso podría impedir la investigación sobre la mitraginina pseudoindoxilo, otro nuevo opioide prometedor basado en compuestos encontrados en Kratom).
Dadas algunas dudosas promesas de la industria sobre adicción y analgésicos en el pasado, Bohn es especialmente cauteloso de reclamar demasiado, demasiado pronto. "Soy muy conservadora en esto porque creo que tenemos que tener mucho cuidado de no repetir los problemas del pasado y vender más de un opiáceo y decir que no será adictivo, como lo hicieron ciertas compañías", dice. Su filosofía en el futuro es asumir que todas estas drogas tendrán algún riesgo de adicción y tratarlas con precaución. Al mismo tiempo, incluso si la adicción sigue siendo un peligro, las drogas que eliminan otros efectos secundarios seguirán representando un gran paso adelante.
Sin embargo, el enfoque de Bohn plantea una pregunta crucial: ¿puede alguna vez mitigarse completamente la adicción, o los analgésicos siempre conllevan el riesgo de consecuencias oscuras? El desacoplamiento de los dos ciertamente parece científicamente posible, dice Coop, dados los modelos actuales de agonismo sesgado y polifarmacología. Pero la adicción es una bestia multifacética, y siempre puede haber nuevos componentes que aún no se entienden. Puede que no haya una bala mágica, admite Coop. "Ha habido varios amaneceres falsos con respecto a la separación de los efectos deseados de los no deseados de los opioides", dice, "y los enfoques actuales pueden no traducirse nuevamente en el tratamiento de personas en la clínica".
En otras palabras, se justifica un poco de emoción, pero no consigne morfina al salón de curiosidades médicas todavía. "Creo que debemos proceder con cuidado, pero también darnos cuenta de la tremenda oportunidad", dice Bohn. "Esta es una oportunidad real en el desarrollo farmacéutico".
Nota del editor, 16 de enero de 2017: debido a un error de edición, el pie de foto inicialmente declaró que el anuncio de Vicodin presentado en el North Carolina Medical Journal se publicó en 1940. En realidad, la revista comenzó a publicarse en ese año.
