Coma mal y su cuerpo recordará, y posiblemente transmitirá las consecuencias a sus hijos. En los últimos años, la creciente evidencia ha demostrado que los espermatozoides pueden tomar nota de las decisiones de estilo de vida de un padre y transferir este equipaje a la descendencia. Hoy, en dos estudios complementarios, los científicos nos dicen cómo.
A medida que los espermatozoides atraviesan el sistema reproductor masculino, desechan y adquieren una carga no genética que altera fundamentalmente los espermatozoides antes de la eyaculación. Estas modificaciones no solo comunican el estado actual de bienestar del padre, sino que también pueden tener consecuencias drásticas en la viabilidad de la futura descendencia.
Cada año, más de 76, 000 niños nacen como resultado de técnicas de reproducción asistida, la mayoría de los cuales involucran algún tipo de fertilización in vitro (FIV). Estos procedimientos unen el óvulo y el esperma fuera del cuerpo humano, luego transfieren el óvulo fecundado resultante, el embrión, al útero de una mujer. Existen múltiples variaciones en la FIV, pero en algunos casos que involucran infertilidad masculina, por ejemplo, espermatozoides que luchan para nadar, los espermatozoides deben extraerse quirúrgicamente de los testículos o el epidídimo, un conducto alargado y enredado que acuna cada testículo.
Después de que se producen los espermatozoides en los testículos, se embarcan en un desgarrador viaje a través del sinuoso epidídimo, que, en un hombre humano, mide unos seis metros de largo cuando se desenrolla, en su camino hacia el almacenamiento. Los espermatozoides deambulan por el epidídimo durante aproximadamente dos semanas; solo al final de este camino son completamente móviles. Por lo tanto, mientras que los espermatozoides "maduros" se pueden tirar esencialmente sobre un óvulo en espera y se espera razonablemente que logren la fertilización, los espermatozoides extraídos de los testículos y el epidídimo deben inyectarse directamente en el óvulo con una aguja muy fina. No importa la fuente del esperma, estas técnicas han dado a luz a bebés sanos en cuatro décadas de procedimientos exitosos.
Pero los científicos saben que los genes no son el paquete completo. En el transcurso de una sola vida, nuestros genomas permanecen tal como fueron escritos originalmente. Sin embargo, cómo, cuándo y por qué se siguen las instrucciones genéticas puede diferir drásticamente sin alterar el manual en sí, de manera muy similar a tocar el volumen de un altavoz sin tocar el cableado interno. Este fenómeno, llamado "epigenética", ayuda a explicar por qué las personas genéticamente idénticas en entornos similares, como gemelos o ratones de laboratorio, aún pueden verse y actuar de maneras muy diferentes. Y cosas como la dieta o el estrés son capaces de subir y bajar el volumen de nuestros genes.
Uno de los miembros más poderosos del conjunto de herramientas epigenéticas es una clase de moléculas llamadas ARN pequeños. Los ARN pequeños pueden ocultar información genética de la maquinaria celular que lleva a cabo sus instrucciones, eliminando efectivamente los genes de la existencia.
El legado del comportamiento de un padre puede incluso vivir en su hijo si sus elementos epigenéticos entran en un embrión. Por ejemplo, los ratones nacidos de padres que experimentan estrés pueden heredar las consecuencias conductuales de los recuerdos traumáticos. Además, los papás de ratón con dietas menos que deseables pueden transmitir un metabolismo inestable a sus hijos.
Upasna Sharma y Colin Conine, ambos trabajando con Oliver Rando, profesor de bioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, fueron algunos de los investigadores que informaron dichos hallazgos en 2016. En su trabajo, Sharma y Conine notaron que, en ratones, mientras Los espermatozoides testiculares inmaduros contienen ADN idéntico al de los espermatozoides maduros, los espermatozoides inmaduros transmiten información epigenética diferente. Resulta que los ARN pequeños de los espermatozoides experimentan una renovación de los testículos, recogiendo información sobre la salud física del padre (o la falta de ella) después de que se fabrican, pero antes de que salgan del cuerpo. Sin embargo, la parada exacta en la que estos ARN pequeños adicionales se enganchan sigue siendo desconocida.
Para resolver el misterio, Sharma, quien dirigió el primero de los dos nuevos estudios, decidió rastrear la composición de pequeños ARN dentro de los espermatozoides de los ratones mientras huían de los testículos y atravesaban el epidídimo. Ella y sus colegas aislaron espermatozoides de varias edades diferentes de ratones, incluidos los que estaban a punto de emerger de los testículos, los que ingresaron en la primera parte del epidídimo y los de la última parte del epidídimo. Sharma se sorprendió al descubrir que muchos ARN pequeños parecían descartarse o destruirse al ingresar al epidídimo temprano; luego, los espermatozoides recién desocupados volvieron a adquirir información epigenética que reflejaba el estado del ser del padre, con un conjunto completo cuando dejaron el epidídimo tardío.
Solo había una fuente posible para la pequeña adquisición de ARN: las células del epidídimo, lo que significaba que las células fuera del esperma transmitían información a las generaciones futuras.
"[El epidídimo] es el órgano menos estudiado en el cuerpo", dice Rando, autor principal de ambos artículos. "Y resulta que este tubo en el que nadie piensa juega un papel central en la reproducción".
Para confirmar que el epidídimo era el culpable, el equipo de Sharma agregó un marcador químico a un conjunto de pequeños ARN en el epidídimo y rastreó su migración. Como sospechaban, pequeños envíos de ARN surgieron de las células en el epidídimo y se fusionaron con los espermatozoides. Cada nadador sigiloso llevó estos elementos epigenéticos hasta su unión final con el huevo.
Parecía que los espermatozoides en diferentes puntos a lo largo del tracto reproductivo tenían la misma genética, pero no la misma epigenética. ¿Era esta diferencia lo suficientemente grande como para importar? Colin Conine, quien dirigió el segundo de los dos nuevos estudios, luego probó si el uso de esperma inmaduro tendría efectos notables en la descendencia de los ratones. Él y sus colegas extrajeron esperma de los testículos, epidídimo temprano y epidídimo tardío y los inyectaron en óvulos. Los tres tipos de esperma pudieron fertilizar óvulos. Sin embargo, cuando Conine transfirió los embriones resultantes a los sustitutos de ratones, ninguno se derivó del esperma epididimario temprano, la etapa intermedia desprovista de la mayoría de los ARN pequeños, implantada en el útero. Los espermatozoides menos maduros del grupo fueron ganadores, pero de alguna manera, los que estaban en el medio se estaban agotando, a pesar de que todos sus genes estaban intactos.
Esto fue desconcertante para todos los involucrados. "Esta etapa rota intermedia fue realmente impresionante", dice Rando.
Al principio, los investigadores se preguntaron si de alguna manera habían aislado espermatozoides no deseados destinados a ser eliminados del epidídimo temprano antes de llegar a la eyaculación. Pero este no parecía ser el caso: los tres tipos de esperma podrían fertilizar los óvulos. La única otra explicación fue que el defecto era temporal. Si este fuera el caso, entonces quizás, si se alimentara con los pequeños ARN correctos, se podría rescatar el esperma epididimario temprano.
En su trabajo, Sharma había notado que, si bien la carga epigenética de esperma testicular y esperma epididimario tardío difiere enormemente, tenían algunos grupos en común, pero estos pequeños ARN fueron expulsados de los espermatozoides cuando ingresaron al epidídimo, luego se volvieron a adquirir de las células a lo largo El conducto serpenteante. Aunque el éxito lo marcó como reserva, el fracaso epididimario temprano fue la única etapa que careció de estos elementos, y la única etapa incapaz de generar un embrión implantable.
Para probar si estos ARN pequeños particulares eran la clave de la fertilidad, los investigadores extrajeron los ARN pequeños del epidídimo tardío y los inyectaron en embriones fertilizados con esperma epidídimo temprano. Para su asombro, estos embriones no solo se implantaron, sino que también produjeron crías de ratón, indistinguibles de los embriones fertilizados por esperma epididimario tardío. El esperma epididimario temprano fue defectuoso, pero no de manera irreversible. Esto insinuó que la deficiencia no era una casualidad, sino una parte normal del viaje a través del laberinto epidídimo. En otras palabras, en el camino hacia la maduración, los machos rompían esperma y luego reparaban el daño.
"Es muy extraño verlos perder [viabilidad] y recuperarlos", dice Sharma. Y la utilidad de este intercambio sigue siendo completamente enigmática. Pero sea cual sea la razón, está claro que los espermatozoides varían enormemente a lo largo del tracto reproductivo.
Mollie Manier, profesora que estudia genética de esperma en la Universidad George Washington y no estaba afiliada al estudio, elogió la naturaleza rigurosa de esta investigación "muy emocionante". "Estos documentos realmente contribuyen a nuestra comprensión de [cómo] los padres pueden transmitir información no genética a sus hijos", explica. Según Heidi Fisher, profesora que estudia esperma en la Universidad de Maryland y tampoco participó en la investigación, estos experimentos "elegantemente diseñados" también pueden arrojar luz sobre cómo los problemas con el epidídimo podrían causar casos inexplicables de infertilidad masculina.
En su trabajo futuro, el grupo de Rando continuará estudiando las crías de ratón generadas a partir de esperma de varias edades, vigilando de cerca cualquier problema a largo plazo en su salud. El equipo también espera determinar qué ARN pequeños son directamente responsables de una implantación exitosa y por qué los espermatozoides entran en este desconcertante período de incompetencia.
"Hay mucha herencia que aún no hemos explicado", dice Conine. "Pero los animales no son solo su ADN". Sin embargo, Conine advierte que diferente no siempre significa peor. Los espermatozoides testiculares y epididimarios de humanos han ayudado y continúan ayudando, miles de personas en todo el mundo conciben niños.
Esto viene con una pequeña advertencia. No fue sino hasta 1978 que el primer bebé nació con éxito de un procedimiento de FIV, y aunque miles lo han seguido desde entonces, esta generación aún es joven. Hasta el momento, no hay razón para sospechar consecuencias negativas de la concepción in vitro versus la natural; A medida que esta población envejece, los investigadores continuarán vigilando de cerca. Dado que la mayoría de los procedimientos de FIV se realizan con espermatozoides maduros que han eliminado el epidídimo tardío, Rando no está preocupado.
Y, en el caso poco probable de que haya repercusiones en el uso de espermatozoides testiculares o epididimarios en estos procedimientos, Rando sigue confiando en que el trabajo futuro permitirá a los científicos restaurar la información necesaria que los espermatozoides inmaduros puedan carecer. Algún día, abordar la epigenética puede ser clave para mejorar la tecnología de reproducción asistida y garantizar que los espermatozoides estén tan maduros como vengan.
