Hay momentos en la historia de los logros científicos que marcan el final de una era y el comienzo de una nueva fase de realidad para la humanidad.
La importancia de estos puntos de inflexión es a veces evidente. El primer paso del astronauta de la NASA Neil Armstrong en la superficie de la luna el 20 de julio de 1969 marcó una nueva fase de exploración espacial. Otros avances tardan muchos años para que se manifieste el significado histórico, con un impacto que se aprecia durante décadas. Ese fue el caso con el desarrollo del reloj mecanizado del siglo XV y la invención del teléfono en 1876.
Los intentos de librar a las personas de su carga de cáncer se remontan al 1600 aC cuando se reconoció por primera vez la enfermedad. Pero la idea de utilizar el sistema inmunitario del propio paciente para eliminar los cánceres agresivos es más reciente. El premio Nobel Paul Ehrlich postuló por primera vez que el sistema inmunitario podría controlar los tumores hace más de 120 años. Desde entonces, los investigadores han intentado estimular el sistema inmunitario para eliminar los cánceres.
Esta semana, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018 se otorgó a James P. Allison y Tasuku Honjo por los descubrimientos que han llevado a nuevos medicamentos que activan el sistema inmunitario y lo impulsan a combatir el cáncer. Estas terapias pueden derrotar incluso las neoplasias más mortales.
Allison y Honjo han revolucionado nuestra comprensión de cómo el sistema inmunitario reconoce las células tumorales y han creado un cambio de paradigma en la oncología clínica que probablemente alterará la forma en que tratamos el cáncer en el futuro previsible.
Armas estándar para combatir el cáncer.
Hasta la fecha, nuestras mejores herramientas para tratar cánceres agresivos que se han extendido más allá del rango de la cirugía curativa han sido la radioterapia y los agentes de quimioterapia sistémica.
En su mayor parte, estos tratamientos matan las células tumorales que se dividen rápidamente al dañar su ADN o alterar otros procesos celulares esenciales. Esto ha llevado a la mayoría de los avances significativos en el tratamiento que hemos logrado en términos de supervivencia a largo plazo en pacientes con cánceres avanzados.
Creo que pronto la inmunoterapia contra el cáncer será igual o rivalizará con el impacto de la radiación y la quimioterapia para los pacientes diagnosticados con cáncer.
Para comprender la importancia de los descubrimientos de Allison y Honjo, uno debe apreciar que los investigadores han estado tratando de reunir una poderosa respuesta inmune contra las células tumorales durante el siglo pasado. Antes del trabajo de Allison y Honjo, los investigadores creían que los cánceres agresivos crecían sin control porque la respuesta inmune era demasiado débil. El consenso fue que si uno pudiera estimular el sistema inmune, respondería y destruiría las células tumorales invasivas.
Puntos de control inmunitario
Allison y Honjo, sin embargo, dieron un salto crítico cuando caracterizaron dos vías muy importantes y potentes, llamadas "puntos de control inmunitario", que pueden detener la respuesta inmunitaria. Estas vías inhiben las células T (glóbulos blancos que se encargan de destruir las células infectadas por virus y las células tumorales) y evitan que "vean" y ataquen el tumor.
Allison y Honjo identificaron y caracterizaron dos proteínas diferentes, llamadas CTLA-4 y PD-1, respectivamente, que se encuentran en la superficie de las células T. Cuando estas proteínas interactúan con las proteínas correspondientes en las células tumorales u otras células inmunes, de la forma en que una llave encaja en una cerradura, las células T entran en "modo de reposo" y no atacan el tumor.
En muchos pacientes con cáncer, estas vías CTLA-4 y PD-1 cierran la actividad inmune antitumoral. Sin vigilancia inmunológica, los tumores crecen y se propagan. Esto significaba que nuestros primeros intentos de activar el sistema inmunitario eran como tratar de conducir un automóvil con el pedal del freno presionado contra el piso. No importa cómo lo intentamos o pisamos el acelerador, los frenos frustraron cualquier progreso.
Pero la investigación de Allison y Honjo condujo al desarrollo de un nuevo tipo de medicamento: anticuerpos monoclonales que bloquean las vías reguladoras controladas por CTLA-4 y PD-1. Estos medicamentos, llamados inhibidores del punto de control inmunitario, se unen básicamente a las proteínas CTLA-4 y PD-1 y evitan que apaguen las células T. Estas nuevas drogas de anticuerpos han llevado a dramáticas regresiones tumorales. Los resultados son tan impresionantes que la FDA ha aprobado su uso para una variedad de cánceres avanzados como: melanoma metastásico, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de cabeza y cuello y otros tumores.
Los anticuerpos que bloquean PD-1 y CTLA-4, llamados inhibidores del punto de control inmunitario, se usan en la inmunoterapia contra el cáncer para bloquear las señales de las células tumorales y otras células reguladoras. Esto activa el sistema inmune y conduce a un aumento en las células T que luego matan las células tumorales. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., Programa de inmunoterapia de tumores cerebrales de la Universidad de Florida, CC BY-SA) Un nuevo arsenal de fármacos inhibidores del punto de control
La emoción que rodea a la inmunoterapia contra el cáncer se debe, en gran parte, al hecho de que estos nuevos medicamentos están revolucionando la forma en que tratamos los tumores malignos avanzados en los que la quimioterapia, la cirugía y la radiación han fallado. Además, la inmunoterapia contra el cáncer ya se ha convertido en la primera opción de tratamiento preferida para algunos casos de melanoma metastásico, la forma más mortal de cáncer de piel. Actualmente se está evaluando como la opción de primera línea sobre la quimioterapia tradicional en otros tipos de cáncer.
CTLA-4 y PD-1 representan solo los dos primeros puntos de control inmunes bien caracterizados entre una lista en expansión de objetivos que se han identificado en las células inmunes y que se consideran importantes para modular la lucha contra el tumor de células T.
Hay más de una docena de inhibidores del punto de control inmunitario que ya han ingresado al desarrollo clínico y existen infinitas posibilidades para combinar estos nuevos inhibidores con aquellos que ya han demostrado mejorar las respuestas clínicas en pacientes tratados.
Los riesgos de liberar el sistema inmunitario
Aunque la terapia inmunológica es un gran avance, no está exenta de riesgos para el paciente. Quitar los frenos del sistema inmune puede desencadenar consecuencias indeseables y, en algunos casos, mortales para los pacientes tratados con medicamentos. El poder de matar del sistema inmune está estrictamente regulado para proteger las células normales de los ataques que pueden dañar tejidos críticos. Quitar los frenos con inhibidores del punto de control inmunitario puede causar inflamación dañina en la piel, intestinos, corazón, pulmones y otros órganos vitales. Estos riesgos pueden acumularse cuando se combinan estos potentes inhibidores. Y, los efectos secundarios a largo plazo de la inhibición del punto de control inmune no se comprenden completamente.
Si bien las respuestas clínicas a estos tratamientos pueden ser dramáticas, las regresiones tumorales a largo plazo se logran solo en una minoría (generalmente menos del 20 al 30 por ciento dependiendo del tipo de tumor) de los pacientes tratados. Además, el uso de los inhibidores del punto de control PD-1 y CTLA-4 no ha demostrado ser efectivo contra todos los tipos de tumores. En nuestros propios estudios sobre tumores cerebrales malignos, mis colegas y yo hemos identificado propiedades únicas que los hacen resistentes a la inmunoterapia y hemos comenzado a identificar estrategias para superar esta resistencia al tratamiento.
Por lo tanto, tenemos mucho por aprender y un margen de mejora significativo para maximizar los beneficios de la inmunoterapia para todos los pacientes. No obstante, hemos entrado definitivamente en una nueva era de la medicina clínica con un progreso acelerado en los tratamientos oncológicos.
Más de una de cada tres personas serán diagnosticadas con cáncer durante su vida. A pesar de nuestros continuos avances en la prevención del cáncer y la detección temprana, una proporción significativa de estos individuos se enfrentará a una enfermedad avanzada. Con el progreso rápido y continuo que se basa en los descubrimientos pioneros de Allison y Honjo, es cada vez más probable que el propio sistema inmunitario del paciente sea la estrategia más efectiva y la defensa final contra una neoplasia maligna progresiva e implacable.
Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation.
Duane Mitchell, profesor de neurocirugía, Universidad de Florida
