El desarrollo de una vacuna contra el VIH ha sido un desafío desconcertante que ha resultado principalmente en un fracaso, pero ahora los científicos han identificado factores clave que permiten a algunas personas suprimir naturalmente el virus del VIH, un trabajo que podría conducir a mejores vacunas para tratar y prevenir la infección. Los investigadores creen que han identificado puntos cruciales en la superficie del virus donde el sistema inmune puede atacar con éxito el VIH
La investigación, realizada por el Instituto Ragon, una colaboración de varios afiliados de la Universidad de Harvard y el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT), se presenta en un nuevo artículo publicado en la revista Science . Se basa en un estudio de dos pequeños grupos de personas que son naturalmente capaces de controlar la propagación del VIH mucho mejor que el paciente promedio.
"Lo que hace avanzar la medicina es realmente aprender de los pacientes", dice Bruce Walker, director del Instituto Ragon y autor principal del estudio. "Se está viendo algo en la clínica que no se ajusta al patrón habitual, como alguien a quien le va muy bien a pesar de estar infectado con el VIH, que identifica los valores atípicos que en última instancia son tan críticos para explicar todo el proceso de la enfermedad".
Un grupo llamado "controladores virémicos", menos del cinco por ciento de las personas infectadas con el VIH, pueden mantener el virus en la sangre a menos de 2, 000 copias por mililitro durante muchos años, a veces décadas, sin usar medicamentos antirretrovirales. Los “controladores de élite”, menos de la mitad del uno por ciento de los portadores de VIH, tienen un control inmune aún más potente y pueden suprimir el virus por debajo del nivel de detección (50 copias por mililitro de sangre) utilizando la prueba estándar para la infección por VIH. (El VIH generalmente se propaga rápidamente, infectando y matando las células del sistema inmunitario y dejando a una persona cada vez más vulnerable a infecciones comunes después de unos diez años sin tratamiento antirretroviral). Ragon ha identificado alrededor de 1.800 controladores durante quince años de búsqueda en todo el mundo.
Investigaciones previas identificaron patrones específicos de antígeno leucocitario humano (HLA), marcadores basados genéticamente en la superficie de las células que regulan la función del sistema inmune, que se asociaron con una mayor protección contra el VIH. Pero esos marcadores HLA solo explicaron alrededor del 20 por ciento del efecto total, y mientras tener un HLA específico aumentó las probabilidades de que una persona pudiera controlar el virus, no ayudó en absoluto en aproximadamente un tercio de los pacientes. Algo más tenía que estar involucrado en la supresión del virus del VIH.
La nueva investigación examinó la estructura del VIH en sí, señalando las partes específicas del virus atacado por el sistema inmune para tratar de explicar cómo algunas personas resisten la propagación del VIH.
El VIH se acumula en la superficie de un macrófago infectado (un tipo de glóbulo blanco). Los viriones del VIH se marcaron con una etiqueta verde fluorescente y luego se observaron bajo un microscopio fluorescente. (Liza Gross / PLoS Biology e445 (2006) a través de CC BY 2.5) El equipo de investigación de Ragon aprovechó el Protein Data Bank, una base de datos de las estructuras tridimensionales de las moléculas de proteínas, para obtener información sobre 12 de las 15 proteínas que forman el VIH. Mediante el modelo matemático, identificaron nodos donde se unían la mayor cantidad de proteínas formar el virus La complejidad de estos puntos de unión física significaba que cualquier cambio en los enlaces de estos nodos tendría los efectos más significativos sobre cómo funciona el virus. El VIH podría mutar en otros puntos para frustrar un ataque del sistema inmunitario sin afectar seriamente la función del virus, pero no en estos nodos clave.
Luego, el equipo de investigación observó dónde las células T CD8, una parte clave del sistema inmune, atacan al VIH. Resulta que las células T CD8 de la mayoría de las personas toman inyecciones aleatorias del VIH, a menudo golpean partes del virus que pueden mutar fácilmente para bloquear el ataque.
Pero las células T CD8 de los controladores virémicos y de élite concentran su ataque en los nodos vinculados donde el virus es menos capaz de mutar para mitigar el ataque. La clasificación de los nodos por sus conexiones de proteínas y las células específicas del virus objetivo del sistema inmune produjo una puntuación de red. Cuanto más alto era el puntaje de la red, más exitosas eran las células T CD8 para controlar la infección por VIH: la estructura HLA no parecía importar.
En el laboratorio, los investigadores crearon versiones del VIH que fueron mutadas en estos nodos clave y trataron de infectar las líneas celulares, de la misma manera que el virus se propagaría naturalmente a través de un paciente. Pero las mutaciones deterioraron significativamente la capacidad del virus para infectar células y replicarse.
"Creemos que estos hallazgos podrían tener implicaciones importantes para el desarrollo de vacunas de células T", dice Gaurav Gaiha, coautor principal del artículo. El desarrollo de vacunas es un área de controversia entre los investigadores del VIH porque la mayoría de las investigaciones sobre vacunas contra el VIH se centran actualmente en los anticuerpos, otra parte importante del sistema inmunitario, en lugar de en las células T para generar protección inmunológica contra la infección.
Si, de hecho, este enfoque ha creado un mejor mapa de qué objetivos alcanzar con el VIH, sigue siendo solo un primer paso, aunque crucial. Lo siguiente será encontrar una manera de generar y entregar las células T CD8 correctas a esos objetivos. Pero la ciencia podría seguir el rápido progreso que se está haciendo para desarrollar la terapia con células T CAR para combatir el cáncer.
El equipo de Ragon ya ha declarado trabajar en el desarrollo de una vacuna basada en estos principios, que primero se utilizará como un modo de tratamiento en lugar de prevención. “Si modificas el sistema inmunitario en la infección por VIH, puedes mirar de inmediato y ver si ha disminuido la carga viral. Es un monitor en tiempo real de cómo está funcionando el sistema inmunitario ”, dice Walker. "Luego, una vez que obtengamos estas respuestas, detendremos la terapia y veremos si pueden controlar [el virus], y deberíamos saberlo muy rápidamente".
Gaiha cree que este enfoque de análisis de red también funcionará igual de bien con otros patógenos, identificando sitios cruciales para dirigir terapias y vacunas.
La nueva investigación es "un gran avance", dice Steven Deeks, un destacado investigador del VIH en la Universidad de California en San Francisco (UCSF) que no participó en este estudio. "Ha habido cientos de historias sobre cómo los controladores de VIH hacen lo que hacen, pero muy pocas de ellas han resultado en lo que yo llamaría resultados procesables, cosas que decimos, usemos esta información en la clínica".
Si se pueden desarrollar tratamientos para atacar las partes correctas del virus del VIH, como lo hacen naturalmente los cuerpos virémicos y controladores de élite, entonces el objetivo a largo plazo de desarrollar una vacuna para el virus puede ser posible. "Ahora tenemos una terapia que potencialmente podemos usar", dice Deeks.
