Investigadores del Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigación Médica de Inglaterra han creado con éxito la bacteria E. coli con ADN completamente hecho por el hombre, marcando un hito en el floreciente campo de la biología sintética y allanando el camino para la innovación futura basada en las llamadas bacterias "de diseño" .
Según un nuevo estudio publicado en la revista Nature, el genoma sintético es, con mucho, el más grande de su tipo. Producto de una campaña de investigación de dos años, el ADN rediseñado consta de cuatro millones de segmentos, cuatro veces más que el poseedor del récord anterior. Quizás lo más impresionante es que las bacterias contienen solo 61 codones, a diferencia de los 64 que se encuentran en casi todas las criaturas vivientes. A pesar de esta aparente disparidad, las bacterias sintéticas parecen funcionar de manera muy similar a la E. coli normal . Las principales diferencias, como informa Carl Zimmer de The New York Times, son una tasa de crecimiento más lenta y una longitud más larga.
"No estaba completamente claro si era posible hacer un genoma tan grande y si era posible cambiarlo tanto", dice el coautor del estudio Jason Chin, biólogo de la Universidad de Cambridge, al Ian Sample de The Guardian .
Pero como Tom Ellis, director del Centro de Biología Sintética en el Imperial College de Londres y revisor del estudio, explica al Ryan Mandelbaum de Gizmodo, los esfuerzos del equipo finalmente culminaron en un "tour de force" para el campo: "Sintetizaron, construido y demostrado que un genoma sintético de 4 millones de pares de bases podría funcionar ", dice Ellis. "Es más de lo que nadie había hecho antes".
Para "recodificar" un genoma, los científicos deben manipular los 64 codones, o combinaciones de tres letras de las moléculas de ADN A, T, C y G, abreviatura de adenina, timina, citosina y guanina, que alimentan a todos los organismos vivos. Dado que cada una de las tres posiciones en un codón puede contener cualquiera de las cuatro moléculas, hay 64 combinaciones posibles en total (4 x 4 x 4). Estas combinaciones, a su vez, se corresponden con aminoácidos específicos o compuestos orgánicos que construyen las proteínas necesarias para la vida. TCA, por ejemplo, coincide con el aminoácido serina, mientras que AAG especifica lisina. El TAA actúa como una especie de señal de alto, indicando al organismo que deje de agregar aminoácidos a una proteína en desarrollo, explica Sharon Begley de STAT.
Hay otro inconveniente en este proceso ya complejo: dado que solo hay 20 aminoácidos asociados con el código genético, múltiples codones pueden corresponder con un ácido. Serina, por ejemplo, está vinculada no solo con TCA, sino también con AGT, AGC, TCT, TCC y TCG. Como John Timmer escribe para Ars Technica, la falta de coincidencia en el número de codones versus aminoácidos hace que 43 codones sean en gran medida extraños. Aunque las células usan estos conjuntos adicionales como códigos de parada, herramientas reguladoras y vías más eficientes hacia la codificación de una proteína específica, el hecho es que muchos son redundantes.
Determinar cuán redundantes fueron estos codones adicionales requirió extensos ensayos y errores. Chin le dice a Begley: "Hay muchas formas posibles de recodificar un genoma, pero muchas de ellas son problemáticas: la célula muere".
Para crear el genoma sintético exitoso, Chin y sus colegas reemplazaron cada instancia de los codones de serina TCG y TCA con AGC y AGT, respectivamente. El equipo también reemplazó cada codón TAG, señalando una parada, con TAA. Finalmente, según las notas de Zimmer del New York Times, el ADN recodificado usó cuatro codones de serina en lugar de cuatro y dos codones de parada en lugar de tres. Afortunadamente, los científicos no tuvieron que completar este trabajo a mano. En cambio, hicieron los 18, 214 reemplazos tratando el código de E. coli como un enorme archivo de texto y realizando una función de búsqueda y reemplazo.
La transferencia de este ADN sintético a la bacteria resultó ser una tarea más difícil. Dada la longitud y complejidad del genoma, el equipo no pudo introducirlo en una célula en un solo intento; en cambio, los científicos abordaron el trabajo por etapas, rompiendo minuciosamente el genoma en pedazos y trasplantándolo en bacterias vivas poco a poco.
El logro de los investigadores es doble, dice Chin en una entrevista con Antonio Regalado de MIT Technology Review . El genoma rediseñado no solo es un "logro técnico", sino que también "te dice algo fundamental sobre la biología y cuán maleable es realmente el código genético".
Según la muestra de The Guardian, la investigación podría ayudar a los científicos a crear bacterias resistentes a virus equipadas para su uso en la industria biofarmacéutica; E. coli ya se usa para producir insulina y compuestos médicos que tratan el cáncer, la esclerosis múltiple, los ataques cardíacos y las enfermedades oculares, pero gracias a la susceptibilidad del ADN no sintético a ciertos virus, la producción se puede detener fácilmente.
Otra implicación clave del estudio se centra en los aminoácidos. Como escribe Roland Pease de BBC News, el uso del genoma de E. coli de 61 de los 64 codones posibles deja tres abiertos para la reprogramación, abriendo la puerta a "bloques de construcción no naturales" capaces de realizar funciones previamente imposibles.
Hablando con Zimmer, Finn Stirling, un biólogo sintético de la Facultad de Medicina de Harvard que no participó en la nueva investigación, concluye: "En teoría, se puede recodificar cualquier cosa".
