La amplitud intelectual del hombre era enorme. Cuando tenía 52 años, había sido botánico, geólogo, historiador, poeta, filósofo, filólogo, economista, comerciante, fabricante, profesor, topógrafo, arquitecto, autor y editor, entre otros logros. A principios y mediados del siglo XIX, recorrió la parte oriental del continente norteamericano, recolectando y catalogando plantas y animales. Se le atribuye haber descrito por primera vez más de 100 especies.
Aunque su erudición fue impresionante, la disposición de Rafinesque para anunciarlo lo convirtió en un hombre difícil de gustar. Un educador del siglo XIX observó que "nunca apareció una figura más notable ... en los anales de la ciencia ... Pero Rafinesque no amaba a ningún hombre o mujer". Durante sus diversos períodos como profesor, a menudo era una figura divertida. Cada vez que hacía o pensaba algo, casi siempre escribía un libro o una monografía sobre el tema. Un libro, un poema épico de 5.400 líneas, analiza una teoría de la evolución que es anterior a la de Darwin en más de 20 años. Podría cometer errores, reconoce un erudito, pero porque "pensó que casi cualquier cosa [era] posible en la naturaleza", el pensamiento de Rafinesque estaba muy adelantado a su tiempo.
