Rudolph E. Tanzi, director de la unidad de investigación de genética y envejecimiento del Hospital General de Massachusetts, profesor de neurología en la Facultad de Medicina de Harvard y una figura destacada en el campo de la investigación del Alzheimer, se niega a tocar el piano. Sí, es un músico exuberantemente dedicado que consideró seriamente una carrera musical antes de entrar en la ciencia. Tocó teclados con la banda de rock Aerosmith y tocó en "The Tonight Show with Jay Leno". Practica todos los días en casa en su gran concierto de Bösendorfer hecho a mano.
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El dúo Alzheimers en un plato es un gran avance para probar nuevos tratamientos.
Video: Smithsonian Ingenuity Awards 2015: Rudolph Tanzi y Doo Yeon Kim
¿Pero el viejo piano en la sala del laboratorio cerca de su oficina? Según el cálculo de Tanzi, tiene el equivalente instrumental de una enfermedad neurodegenerativa. "Suena terrible", dice. “Tinny, balky, desafinado. No lo jugaré ”. ¿Por favor? ¿Solo unos pocos bares? "Tengo mis estándares", murmura. "No quiero avergonzarme a mí mismo".
Finalmente, se sienta con un suspiro y comienza con el clásico de jazz, "'Round Midnight". Todo ese calentamiento quejumbroso y la balada suena maravilloso, con armonías elegantes y una línea de base ingeniosa y sobrante. Se traslada a Miles Davis, Billy Joel. Los científicos y estudiantes de otras partes del piso llegan a la sala para escuchar, y cuando Tanzi termina, estallan en aplausos. Tanzi, de 57 años, se ve feliz, juvenil y tal vez aliviado. De un piano andrajoso ha sacado conejos mágicos de canciones.
"Rudy es una especie de genio", dice su colaborador cercano Doo Yeon Kim, que trabaja en el pasillo. Musical y científicamente, Kim dice: "Rudy siempre tiene grandes ideas, siempre quiere probar cosas nuevas". Kim, de 45 años, sonríe a menudo, habla con un fuerte acento coreano y parece estar siempre lista para salir corriendo. Él se considera a sí mismo como un tipo de chico de grano y matraz. "Me concentro en la ciencia", dice. "El papel de Rudy es la visión, la mía son los detalles".
El contrapuntismo de la pareja ha demostrado ser un éxito desbocado. Tanzi y Kim han ideado una herramienta revolucionaria para combatir la enfermedad de Alzheimer, la principal causa de demencia senil en el mundo y una crisis médica que se avecina cada vez más a medida que las multitudes de baby boomers avanzan hacia la vejez. Reportado a fines del año pasado a la aclamación internacional en la prestigiosa revista Nature, la nueva técnica, un tipo innovador de cultivo celular, se considera el modelo de laboratorio más persuasivo y útil inventado hasta la fecha de la enfermedad neurodegenerativa. Ofrece a los investigadores la oportunidad de rastrear el curso de la enfermedad de Alzheimer con detalles bioquímicos y genéticos sin precedentes, y probar de forma rápida y económica miles de tratamientos potenciales que podrían bloquear o al menos retrasar su progreso maligno. "Es un modelo fantástico con un gran potencial para probar nuevos medicamentos", dice Sangram Sisodia, profesor e investigador de Alzheimer en la Universidad de Chicago. "Es el tipo de oportunidad de oro que no hemos visto antes".
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Esta historia es una selección de la edición de diciembre de la revista Smithsonian.
ComprarApodado "Alzheimer en un plato", la nueva técnica presenta colonias de células cerebrales humanas genéticamente manipuladas que crecen en tres dimensiones en un gel pegajoso. A medida que pasan los días, las células comienzan a mostrar las dos características más destacadas de la enfermedad de Alzheimer: placas y enredos. Al formarse alrededor y entre las células, las placas microscópicas consisten en fragmentos de proteínas desechadas llamadas amiloide-beta y son tan resistentes e inflexibles como las protuberancias en una hamburguesa de pavo, mientras que los enredos igualmente rígidos y pequeños se desarrollan dentro de las células del cerebro y se ven como trozos de alambre retorcidos. Las placas y los enredos son los mismos defectos de diagnóstico que el neurólogo alemán Alois Alzheimer observó hace más de un siglo cuando examinó bajo el microscopio los cerebros autopsiados de pacientes que padecían la enfermedad que lleva su nombre. Hasta ahora, sin embargo, los científicos no habían logrado generar ambos elementos del trastorno en un solo modelo de laboratorio, ni en células que proliferan en placas de Petri, ni en ratones genéticamente modificados (que solo forman placas, no enredos). "Estoy muy entusiasmado", dice Sam Gandy, director del Centro Mount Sinai para la Salud Cognitiva en Nueva York. “Finalmente podemos obtener características clave de la patología humana que no hemos podido recapitular en ratones. Es un sistema poderoso ".
En el laboratorio de Tanzi y Kim, las células cerebrales que crecen en 3-D en un plato albergan genes para la enfermedad de Alzheimer familiar. Cada una de estas imágenes de microscopio muestra un nivel diferente de enfoque en un grupo de neuronas (verde) y una placa amiloide tóxica (amarillo / naranja). (Dr. Doo Yeon Kim y Dr. Rudolph Tanzi, Hospital General de Massachusetts) El trabajo innovador sirve como otro punto culminante en la carrera ridículamente fructífera de Tanzi, en la que ha ayudado a cazar y aislar casi todos los genes principales que ahora se sabe que están asociados con la enfermedad de Alzheimer. El desarrollo también etiqueta a Kim como una estrella en ascenso en un campo ferozmente competitivo, y confirma su convicción de que dejar la seguridad y la familiaridad de Corea del Sur hace años era lo correcto. “Mi esposa bromeó en ese momento, si vamos a los Estados Unidos, ¿por qué no Hawai? El clima es mucho mejor allí que en Boston ”, dice Kim. "Pero en Harvard, sientes que estás en el centro de todo". Su esposa, Dong Eun Lee, tiene un buen trabajo como farmacéutico. A su hija Helena le encanta ser una estudiante de secundaria estadounidense, con la libertad de eliminar a "farmacéutico" y "científico" de su lista de aspiraciones profesionales.
El camino a la enfermedad de Alzheimer en un plato a menudo era agotador, retrocediendo y lleno de desesperación, pero al final, Tanzi dice, "los datos hablaron por sí mismos, e incluso mis rivales quedaron impresionados". Y por todas las afirmaciones de Kim sobre jugar i-dotter Para la poesía de Tanzi, un salto conceptual crucial no vino de Rudy sino de Doo.
"Venir aquí", dice Kim, "fue la mejor decisión que tomé".
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La necesidad de nuevos tratamientos es grave. Se estima que cinco millones de estadounidenses padecen la enfermedad de Alzheimer, y se espera que esa cifra se cuadruplique en los próximos 30 años. La mayoría tiene más de 65 años y padece una forma de la enfermedad de aparición tardía, el resultado de múltiples y aún misteriosas ataduras e insultos que llevan décadas para desmantelar el cerebro; pero una pequeña proporción, aproximadamente el 5 por ciento, son víctimas de la enfermedad de Alzheimer hereditaria, portando una de varias mutaciones genéticas raras que pueden causar demencia a los 50 años o incluso menos, el tipo de apocalipsis personal bellamente retratado por Julianne Moore en la película Still Alice . Los costos directos del cuidado de la carga nacional de demencia son enormes, alrededor de $ 225 mil millones al año hoy y se proyecta que alcanzarán los $ 1 billón anualmente para 2050. Sin embargo, los pacientes de Alzheimer no pueden prescindir de la atención: la enfermedad progresa desde las primeras etapas del olvido crónico, repetir preguntas, perder cosas y volverse ansioso e irritable, a una incompetencia cada vez mayor en las tareas cotidianas como conducir o encontrar el camino a casa, tal vez volviéndose paranoico, afectado por delirios que sus seres queridos le están robando o engañando, o necesitando ayuda para bañarse, arreglarse, ir al baño o comer. "Lleva de ocho a diez años, en promedio, pero finalmente el paciente está en estado vegetativo, incapaz de caminar o hablar", dice R. Scott Turner, director del Programa de Trastornos de la Memoria en la Universidad de Georgetown.
"Si no hacemos algo al respecto, nos va a paralizar", dice Anne B. Young, ex jefa de neurología de Mass General, "y aquellos que no contraen la enfermedad de Alzheimer se verán afectados tanto como los que lo hacen ".
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Paradójicamente o apropiadamente, Tanzi es reconocido entre sus pares por su memoria excepcional. "Rudy tiene uno de los recuerdos más orientados a los detalles que he conocido", dice Wilma Wasco, neurogenetista de Harvard. "Puede recordar documentos que leyó hace 25 años, quiénes eran los autores, qué encontraron, qué decían las notas al pie, lo cual no es típico". Tanzi perfeccionó sus habilidades de retención en la infancia, mientras trabajaba para el servicio de transcripción médica de sus padres en Cranston, Rhode Island. "Me gustaría memorizar todos estos términos médicos", dice. "Eso es lo que me interesó en la medicina y la ciencia".
También se enamoró de la música. "A los 9 años comencé a tocar el acordeón, como un buen chico italiano", dice. Mejoró rápidamente. Su padre le compró un acordeón más grande. Un año o dos después, su padre le preguntó: Entonces, ¿todavía te gusta el acordeón? Sí, dijo el joven Rudy. "Luego preguntó, ¿qué piensas, ¿debería conseguirte un mono y una taza para acompañarlo?" Ante la insistencia de su padre, Rudy se extendió a otros teclados y al jazz. Tomó el piano y dominó el órgano Hammond, que es una versión electrónica de un órgano de tubos y muy difícil de tocar. "Es realmente extraño escuchar a alguien tan bueno como él en el órgano Hammond", dice Joe Perry, el guitarrista principal de Aerosmith. “Me encanta tocar con él. Me inspira a probar cosas nuevas en la guitarra ".
Tanzi, quien ha grabado con Aerosmith, acompaña al guitarrista principal de la banda, Joe Perry, en un concierto benéfico de 2012. (Cortesía de Rudolph Tanzi) En la Universidad de Rochester, Tanzi obtuvo títulos de licenciatura en microbiología e historia, escribiendo su tesis de historia sobre Franz Mesmer, un médico alemán del siglo XVIII que promovió la idea del "magnetismo animal" y de quien derivamos la palabra hipnotizar. Tanzi sigue fascinado, ¿hipnotizado? Por formas alternativas de interpretar la realidad. Regularmente relee las obras místicas de Carlos Castaneda. Medita, practica sueños lúcidos y colabora con la superestrella de la nueva era Deepak Chopra. Han coescrito dos libros que combinan la ciencia popular y la autoayuda: Super Brain y los Super Genes recién publicados, y viajan por el mundo en equipo, hablando sobre la naturaleza de la conciencia. "Hacemos el show de perros y ponis juntos", dice Chopra. “Es un pensador muy reflexivo y más abierto que la mayoría de los científicos a las ideas holísticas. Nos hemos convertido en amigos ”. Sin embargo, no nos equivoquemos. Cuando se trata de su investigación, Chopra dice: “Rudy es muy meticuloso y muy cuidadoso en su lenguaje. Es un científico extremadamente ambicioso ". De las muchas actividades de Tanzi, dice Chopra, " la ciencia es su amor número uno ".
Super genes
Los autores del superventas del New York Times "Super Brain" presentan una nueva y audaz comprensión de nuestros genes y cómo los simples cambios en el estilo de vida pueden impulsar la actividad genética. El salto al "bienestar radical" es una promesa a la espera de cumplirse.
ComprarComo estudiante graduado en la Facultad de Medicina de Harvard, Tanzi trabajó con el genetista James Gusella ("uno de mis héroes", dice Tanzi), y en 1983 su equipo ganó el reconocimiento internacional por convertirse en los primeros científicos en localizar la dirección genética aproximada de un rasgo de la enfermedad al pescar al azar a través de la desconcertante megalópolis del genoma humano con fragmentos de ADN etiquetados. Utilizando un enfoque que desde entonces se ha convertido en estándar entre los mapeadores de genes, Gusella, Tanzi y sus colegas identificaron la fuente de la enfermedad de Huntington, el trastorno neurodegenerativo heredado que mató al cantante popular Woody Guthrie, en un lugar en el cromosoma 4, de los 23 pares de cromosomas. que constituyen el genoma humano y que casi todas las células humanas se envuelven.
Desde el inicio de su carrera embriagadora, Tanzi dirigió su talento cartográfico al desciframiento del cromosoma 21, que, cuando se hereda por triplicado, causa el síndrome de Down. Al enterarse de que las personas con Down a menudo también contraen la enfermedad de Alzheimer, Tanzi se dio cuenta de que había encontrado el llamado de su vida. Buscaría las raíces genéticas del Alzheimer, comenzando con el vínculo tentador con el cromosoma 21. Se casó con un endodoncista, se divorciaron, se casó con una neurocientífica llamada Dora Kovacs, su esposa actual. Tienen una hija, Lyla, que está en segundo grado. Todos los fines de semana él le hace panqueques. Una vez, cuando Lyla tuvo una infección en el oído, él le hizo un panqueque con forma de oreja.
Desde finales de la década de 1980, Tanzi, sus colegas y sus rivales han identificado tres genes diferentes que, cuando se heredan en forma mutante, inevitablemente resultan en la versión de inicio temprano de la enfermedad de Alzheimer. (Uno de ellos se encuentra en el cromosoma 21, por lo que los pacientes con síndrome de Down también suelen tener un defecto de Alzheimer). Ninguna de las mutaciones encontradas en esos tres genes está directamente relacionada con el Alzheimer común en la vejez, pero Debido a que los cerebros de los pacientes muestran un mosaico similar de anormalidades microscópicas independientemente de cuándo ataca la enfermedad, los investigadores creen que los pacientes que han heredado la forma familiar de la enfermedad tienen pistas relevantes para todos.
Por lo que parece, dicen los investigadores, las mutaciones genéticas interrumpen la capacidad del cerebro para gestionar el tráfico y el procesamiento diario de proteínas esenciales. Como resultado, las cantidades excesivas de la proteína beta-amiloide, que el cerebro normalmente usa para protegerse, tal vez contra la infección bacteriana, sugiere la investigación de Tanzi, no se eliminan ni se reciclan, sino que se juntan en placas alrededor de las células cerebrales. Otra proteína, llamada tau, también se convierte en pícara y se retuerce dentro de las neuronas. Las conexiones dendríticas entre las neuronas se marchitan, lo que causa un cortocircuito en el pensamiento. Las células cerebrales lesionadas se inflaman y luego colapsan, como pequeños soles moribundos. El cerebro se reduce en un 20, 30 por ciento. El yo hace lo mismo.
Pero, ¿cómo comienza exactamente el mal procesamiento de la proteína? ¿Son las placas los peores delincuentes, o son una distracción del verdadero villano, los enredos o algo completamente diferente? Más importante, ¿cómo se puede detener el proceso? Para responder a eso, los investigadores necesitaban una buena imitación de laboratorio de la enfermedad, e incluso con los tres genes de la enfermedad en la mano, todavía no tenían eso.
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Como estudiante de posgrado en biología celular en el Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología de Corea, entre las universidades más competitivas del país, Doo Yeon Kim quedó fascinado por las neuronas. "Son muy complicados y muy diferentes de otras células del cuerpo", dice. “Pensé, haré biología celular básica en neuronas para comprender su comportamiento. Revisaré la enfermedad neurodegenerativa para entender cómo mueren ”. Corea del Sur tenía pocos neurocientíficos para trabajar, pero Kim se desconectó por su cuenta. A través del análisis por computadora, identificó un gen que pensó que podría desempeñar un papel en la enfermedad de Alzheimer. "Alguien me dijo, oh sí, ese es un gen que Rudy Tanzi está estudiando en este momento", dice Kim. “Rudy era muy popular en Corea del Sur, una verdadera estrella. Pensé que tal vez debería tratar de ir a trabajar con él ”. Kim le envió un correo electrónico a Tanzi, solicitando un puesto en su laboratorio. Kim no tenía mucha esperanza. Se imaginó que un tipo como Tanzi fue bombardeado por súplicas y currículums. "No pensé que tendría noticias suyas", dice Kim. “Volvió a mí en un día. Dijo: "Creo que te ves bien".
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Tanzi realmente quería un mejor modelo para entender el Alzheimer. También quería pruebas de su hipótesis de que el exceso de beta amiloide estaba en el corazón de la enfermedad: que no solo causaba placas sino que, al ayudar a que la proteína tau se pudriera, también provocaba enredos. Se Hoon Choi, un becario posdoctoral en el laboratorio de Tanzi en ese momento, recordó una reunión cuando Tanzi dijo jocosamente: ¿No sería bueno demostrar que la secreción de amiloide causa la patología tau? "Rudy hace muchos chistes", dice Choi, "pero son alimentos que podemos comer".
Kim quería probar suerte para modelar el Alzheimer. Él, Choi y Tanzi discutieron posibles enfoques. Decidieron usar neuronas humanas, un enfoque arriesgado: tales células rara vez sobreviven en placas de Petri durante el largo recorrido necesario. Afortunadamente, otra joven investigadora de Corea del Sur, Young Hye Kim (sin relación con Doo), se uniría al laboratorio durante dos años y tenía un trabajo garantizado al que regresar: podía permitirse concentrarse en el proyecto sin temer por su futuro profesional. Debería ser un fracaso.
Los investigadores comenzaron con neuronas humanas derivadas de células madre, las extendieron en capas individuales en platos de cultivo y las bañaron en un líquido lleno de nutrientes. Luego, usaron virus especialmente diseñados para entregar copias mutantes de dos genes familiares diferentes de Alzheimer en cada célula. Las neuronas prosperaron. Se convirtieron en líneas celulares confiables. Muy agradable. Pero pasó el tiempo y las células no estaban haciendo nada. No hay signos de placas. No hay rastro de enredo. "Me di cuenta de que Young estaba realmente deprimido", dice Kim. "Sugeriría algo, ella diría, ¿Por qué molestarse? No hará ninguna diferencia ".
Fue entonces cuando Kim tuvo su lluvia de ideas, por así decirlo. Tal vez el problema era el medio líquido, pensó. Tal vez la necesidad de cambiarlo cada tres días terminó eliminando cualquier proteína dudosa que las células pudieran estar secretando antes de que esas proteínas tuvieran la oportunidad de unirse en placas. "Doo hizo una observación muy simple", dice Tanzi. “El cerebro no está hecho de líquido. Es un gel ”. Los investigadores trasladaron las células de los platos a pequeños pozos llenos de gel. Ellos juguetearon con los parámetros. Las células parecían más felices que nunca, formando dendritas plumosas que pulsaban con señales eléctricas medibles. Pasaron seis semanas, y los investigadores tuvieron una sacudida propia.
Allí, a través del microscopio confocal, una imagen inconfundible: las células habían formado placas. "No podía creer lo que estaba viendo", dice Tanzi. Estaban listos para publicar un artículo sobre su conjuro in vitro de placas. Pasaron dos semanas más. Young Hye revisó las células, tomó muestras de sus matrices de proteínas. "Ella me llamó con entusiasmo", dice Kim. "Fue la primera y la última vez que usó mi primer nombre". ¡Doo! ¡Ven rápido! ¡Hay enredos de tau! “Fue uno de esos raros ¡ajá! momentos en la ciencia ", dice Tanzi.
Otro triunfo pronto siguió. Los investigadores demostraron que si bloqueaban la producción de beta amiloide con anticuerpos, las células no solo fallaban en formar placas, sino que tampoco formaban nudos. "Han validado de la mejor manera posible la idea de que la anormalidad amiloide está impulsando la enfermedad de Alzheimer", dijo Dennis Selkoe, otro investigador de Alzheimer en la Facultad de Medicina de Harvard.
Ahora, lo que necesitamos, creen Tanzi y otros, son medicamentos que puedan modular la producción de beta amiloide. No bloquearlo por completo, dice Tanzi. "Es como el colesterol", dice. "Solo quieres reducirlo". Necesitamos el equivalente de las estatinas, dice, medicamentos para inhibir las placas en el cerebro, al igual que las estatinas ayudan a eliminar la placa de los vasos sanguíneos. Tanzi ahora está trabajando con Cure Alzheimer's Fund en una iniciativa que examinará prácticamente todos los medicamentos aprobados por la FDA. "Ya sea por asma o dolor de espalda, podemos ver si funciona en nuestro sistema contra las placas y los enredos", dice. "Es diez veces más rápido y cien veces más barato que hacer las mismas pruebas en ratones".
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El Alzheimer en un plato aún es nuevo y aún no ha dejado su huella en el tratamiento. Mientras tanto, para aquellos que buscan consejos sobre cómo mantener sus cerebros jóvenes, Tanzi y otros están de acuerdo en estos pasos: Haga mucho ejercicio físico. Duerme siete u ocho horas por noche. "Es durante el sueño profundo de onda lenta que el cerebro limpia los escombros", dice Tanzi. Coma una dieta saludable al estilo mediterráneo. Y sigue aprendiendo, sigue construyendo lo que Tanzi llama "reserva sináptica". Nunca es demasiado tarde para aprender a tocar el piano. No necesitas un Bösendorfer. Cualquier clunker lo hará.
