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Una levadura genéticamente modificada convierte el azúcar en analgésicos

Desde la antigüedad, los vinicultores, cerveceros y panaderos han aprovechado las propiedades de fermentación de la levadura para fermentar el pan y producir bebidas alcohólicas. Pero ahora, un equipo de científicos de la Universidad de Stanford ha modificado genéticamente este microbio renacentista con un propósito único: bombear analgésicos opiáceos.

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Si bien es poco probable que encuentre algún opiáceo en su microcervecería local en el corto plazo, los resultados muestran una gran promesa para acelerar el proceso de fabricación de estos medicamentos, así como para abrir puertas para el descubrimiento de nuevos medicamentos.

"La biotecnología está cambiando la producción de muchos de nuestros medicamentos", dice la autora del estudio Christina Smolke, profesora asociada de bioingeniería en Stanford. "Las plantas realizan una bioquímica realmente sofisticada para fabricar estos compuestos, pero el desafío es que no necesariamente lo hacen de manera eficiente".

Históricamente, todos los analgésicos opiáceos se han derivado de la adormidera, que se cultiva legalmente en lugares como Australia, Europa e India y se envía a centros de fabricación. Los compuestos vegetales se aíslan, refinan y convierten en medicamentos recetados en un proceso que puede llevar un año o más de la granja a la farmacia.

Al igual que cualquier otro producto dependiente del cultivo, los opiáceos pueden estar sujetos a infestaciones de plagas, sequías, cambios en el clima y otras variables capaces de limitar la fabricación de medicamentos familiares como la morfina, la codeína, la oxicodona y la hidrocodona (más conocida por la marca Vicodin ) Dadas estas restricciones, los investigadores querían comprimir todo el proceso de cultivo y fabricación en un solo biorreactor que pudiera producir analgésicos en cuestión de días.

"Queríamos demostrar que se podía tomar un proceso que se distribuye tradicionalmente entre síntesis biológica y química e integrarlo completamente dentro de una ruta de síntesis en la levadura", dice Smolke.

Existían precedentes alentadores para la creación de medicamentos a base de plantas utilizando biología sintética. En 2006, el fármaco antipalúdico artemisinina, derivado del árbol de ajenjo dulce, se produjo con éxito a partir de células de levadura genéticamente alteradas. Este proceso de biosíntesis se expandió rápidamente: la artemisinina de levadura actualmente representa aproximadamente un tercio del suministro mundial. Y a principios de este año, un equipo de UC Berkeley diseñó levadura de cerveza para fabricar uno de los componentes básicos de la morfina.

Para convencer a su levadura de la ruta bioquímica de los opiáceos, los investigadores de Stanford primero tuvieron que descomponer y recrear genéticamente cada paso habilitado con enzimas en la cadena de síntesis que convierte la tirosina, un aminoácido que la levadura produce en azúcar, en tebaína, un precursor de muchos analgésicos opioides comunes. Los científicos podrían insertar los genes necesarios para convertir la tebaína en hidrocodona. Pero después de todo este trabajo de construcción bioquímica, el equipo se topó con un obstáculo técnico: no pudieron crear una cantidad suficiente de producto opioide. Descubrieron que la levadura estaba leyendo mal las instrucciones para hacer la proteína necesaria para alcanzar una etapa clave en la línea de producción.

"Luego tuvimos que reescribir las instrucciones sobre cómo la levadura debería producir la proteína para que modelara más de cerca cómo lo hacía la planta", dice Smolke. Al final del proceso, los investigadores habían reconstruido las células de levadura con 23 genes nuevos de una variedad de organismos, incluidas varias especies de plantas, ratas y bacterias. Sin embargo, incluso ahora, el proceso general es demasiado ineficiente y requiere más de 4, 400 galones de levadura para producir una dosis única de hidrocodona.

"Según nuestras estimaciones, necesitaríamos mejorar la eficiencia del proceso en 100, 000 veces para estar listo para la producción comercial", dice Smolke, cuyo equipo informa los resultados esta semana en Science . "Pero creemos que esto es factible y ya hemos comenzado ese trabajo".

Los autores señalan varios beneficios que resultarían de la optimización de su proceso. Primero, reduciría significativamente los costos de fabricación de opiáceos, creando oportunidades para llegar a los aproximadamente 5.500 millones de personas que tienen acceso limitado a medicamentos para el dolor. Y debido a que este es un proceso totalmente autónomo, puede llevarse a cabo en cualquier lugar, eliminando la dependencia de la geografía y el clima al tiempo que permite una mayor contención y control de calidad. La síntesis integrada de levadura también libera tierra para otros tipos de cultivo: el cultivo de caña de azúcar para alimentar a la levadura ocupa mucho menos área de tierra que la requerida para el cultivo de adormidera.

Pero quizás el mayor beneficio de esta tecnología proviene de su flexibilidad para explorar nuevos compuestos medicinales que son más efectivos y tienen menos efectos secundarios.

"La gente está trabajando en todo tipo de alternativas muy interesantes a los opiáceos convencionales", dice Kenneth Oye, profesor asociado de ciencias políticas y sistemas de ingeniería en el Instituto de Tecnología de Massachusetts. "La gran ventaja de pasar de las técnicas de producción tradicionales a estas vías de síntesis en la levadura es que las vías se modifican mucho más fácilmente, lo que permite una síntesis más fácil de nuevos compuestos".

Aún así, facilitar la producción de opiáceos conlleva importantes consideraciones de seguridad y abuso.

"No creo que la cepa desarrollada por el laboratorio de Christina Smolke represente una gran amenaza para la salud y la seguridad públicas", dice Oye. De hecho, Smolke probó recientemente la viabilidad de su cepa en condiciones de elaboración casera y descubrió que no producía opiáceos. “Pero si alguien desarrollara una cepa de levadura con una vía que pasara de la glucosa a la heroína con alta eficiencia, entonces tienes un problema. Tal cepa podría tener el potencial para los opiáceos caseros ".

Oye también señala que si se desarrollara dicha cepa de levadura, el control sobre la distribución sería extremadamente difícil. "Esto es algo que podría reproducirse con bastante facilidad y sería difícil de contener o recordar", dice. Argumenta que el diálogo temprano es esencial para garantizar precauciones técnicas y políticas seguras, como diseñar cepas de levadura que dependan de nutrientes que son difíciles de obtener, insertar marcadores que puedan ayudar con la detección y aumentar la seguridad del laboratorio. "En muchos casos, sus opciones para mitigar el riesgo potencial son limitadas una vez que se completa el trabajo", dice Oye.

Smolke está de acuerdo, y agrega: “Creo que debe haber un proceso deliberativo abierto para discutir las preocupaciones reales y cómo desarrollar estrategias para mitigar estos riesgos. No solo depende de la tecnología, sino también de los responsables políticos, las fuerzas del orden y la comunidad médica. Y si esta investigación cataliza una discusión en torno a eso, creo que eso es realmente importante ".

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