La adicción a cualquier droga, ya sea alcohol, tabaco, opioides o drogas ilícitas, como la cocaína, es una enfermedad crónica que causa un comportamiento compulsivo de búsqueda de drogas que las personas encuentran difícil o imposible de controlar, incluso cuando son conscientes de las consecuencias dañinas, a menudo mortales. .
El uso a largo plazo cambia la estructura de las regiones del cerebro relacionadas con el juicio, el estrés, la toma de decisiones y el comportamiento, lo que hace cada vez más difícil ignorar los antojos de drogas.
Soy investigador postdoctoral en el laboratorio de Ming Xu de la Universidad de Chicago, donde estudiamos adicción, con el objetivo de encontrar una cura efectiva. En un artículo en Nature Biomedical Engineering, describimos un nuevo enfoque, que desarrollamos y probamos, que bloquea la búsqueda de cocaína en ratones y en realidad los protege de altas dosis que de otro modo serían mortales.
¿Cómo puede la terapia génica detener la adicción?
Presente en el hígado y la sangre humanos hay una enzima natural llamada butirilcolinesterasa, que abreviamos como BChE. Uno de los trabajos de esta enzima es descomponer o metabolizar la cocaína en componentes inactivos e inofensivos. De hecho, incluso hay un BChE humano mutante (hBChE), que fue diseñado genéticamente para acelerar en gran medida el metabolismo de la cocaína. Se espera que esta enzima súper mutante se convierta en una terapia para tratar la adicción a la cocaína. Sin embargo, administrar la enzima activa a los adictos mediante inyección y mantener esta enzima funcionando en animales vivos es un desafío.
Entonces, en lugar de dar la enzima a los animales, decidimos diseñar células madre de la piel que llevaran el gen de la enzima BChE. De esta forma, las células de la piel podrían fabricar la enzima por sí mismas y suministrar al animal.
En nuestro estudio, primero usamos la técnica de edición de genes CRISPR para editar las células madre de la piel del ratón e incorporar el gen hBChE. Estas células cutáneas de ingeniería produjeron niveles consistentes y altos de la proteína hBChE, que luego secretaron. Luego cultivamos estas células madre diseñadas en el laboratorio y creamos una capa plana de tejido similar a la piel que tardó unos días en crecer.
Una vez que se completó la piel cultivada en el laboratorio, la trasplantamos a animales hospedantes donde las células liberaron cantidades significativas de hBChE a la sangre durante más de 10 semanas.
Con el injerto de piel genéticamente modificado que libera hBChE en el torrente sanguíneo de los ratones anfitriones, planteamos la hipótesis de que si el ratón consumía cocaína, la enzima cortaría rápidamente la droga antes de que pudiera desencadenar la respuesta adictiva de placer en el cerebro.
'Inmunizando' contra la cocaína
La cocaína funciona al elevar los niveles de dopamina en el cerebro, lo que resulta en sentimientos de recompensa y euforia, lo que desencadena un antojo de más droga.
Los animales que recibieron el injerto de piel diseñado fueron capaces de eliminar las cantidades inyectadas de cocaína más rápido que los animales de control. Sus cerebros también tenían niveles más bajos de dopamina.
Además, los injertos de piel de las células productoras de hBChE pueden disminuir efectivamente la tasa de sobredosis letales del 50 por ciento a cero cuando los animales fueron inyectados con una dosis alta y potencialmente letal de cocaína. Cuando los animales recibieron una dosis letal, todos los animales de control murieron mientras ninguno de los animales que recibieron la piel modificada pereció. Era como si la enzima producida por el injerto de piel hubiera inmunizado a los ratones contra una sobredosis de cocaína.
Luego evaluamos si las células productoras de hBChE pueden proteger contra el desarrollo de la búsqueda de cocaína. Utilizamos ratones entrenados para revelar su preferencia por la cocaína al pasar más tiempo en un ambiente rico en cocaína. Bajo los mismos procedimientos de dosificación y entrenamiento, los animales normales adquirieron preferencia a la cocaína, mientras que los animales huéspedes con el injerto de piel no mostraron tal preferencia, lo que indica que el injerto de piel de las células hBChE bloquea eficazmente el efecto de recompensa inducido por la cocaína. De manera similar, la hBChE derivada de la piel interrumpe de manera eficiente y específica la recurrencia de la búsqueda de cocaína después de 25 días de abstinencia.
Para probar si este enfoque de terapia génica funcionará en humanos, crecimos tejido humano similar a la piel a partir de células madre primarias de la piel que fueron editadas genéticamente por CRISPR para permitir la producción de hBChE.
Nos animaron a ver que las células epidérmicas humanas manipuladas producían grandes cantidades de hBChE en células cultivadas en el laboratorio y en ratones. Esto sugiere que el concepto de terapia génica cutánea puede ser efectivo para tratar el abuso y la sobredosis de cocaína en humanos en el futuro.
Adaptar este enfoque para los humanos podría ser una forma prometedora para bloquear la adicción. Pero primero debemos tener pruebas suficientes de que funciona bien con pocos efectos secundarios. Del mismo modo, diseñar células de la piel con las enzimas que degradan el alcohol y la nicotina podría ser una estrategia efectiva para frenar la adicción y el abuso de estas dos drogas también.
Este artículo fue publicado originalmente en The Conversation.
Qingyao Kong, investigador postdoctoral en el Departamento de Anestesia y Cuidados Críticos, Universidad de Chicago
